Luận án nghiên cứu bào chế và đánh giá viên nang rosuvastatin - Phan Thị Nghĩa

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHAN THỊ NGHĨA NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CHỨA HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHAN THỊ NGHĨA NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CHỨA HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 9720202 Người hướng dẫn khoa học: PGS. Vũ Thị Thu Giang PGS. Trần Thị Hải Yến HÀ NỘI, NĂM 2023 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan số liệu trong luận án là một phần số liệu trong đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin” có mã số KC.34/16-20 thuộc chương trình “Nghiên cứu ứng dụng và phát triển công nghệ tiên tiến phục vụ bảo vệ và chăm sóc sức khỏe cộng đồng” của Bộ Khoa học và Công nghệ. Trong đó, nghiên cứu sinh là thành viên chính tham gia thực hiện các nội dung nghiên cứu và được Chủ nhiệm đề tài và các thành viên trong nhóm nghiên cứu đồng ý cho phép sử dụng số liệu.

Các số liệu, kết quả trình bày trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Phan Thị Nghĩa i LỜI CẢM ƠN Trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án, tôi đã nhận được sự hướng dẫn, giúp đỡ của các thầy cô giáo, các nhà khoa học, các cá nhân, tập thể, đồng nghiệp và gia đình. Trước tiên, tôi xin được tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến: PGS. Vũ Thị Thu Giang PGS.

Trần Thị Hải Yến Những người thầy đã nhiệt tình hướng dẫn, hết lòng giúp đỡ, chỉ bảo và trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt thời gian nghiên cứu và làm luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới PGS. Nguyễn Đăng Hòa, TS. Nguyễn Trần Linh, GS.

Phạm Thị Minh Huệ, GS. Nguyễn Ngọc Chiến, PGS. Nguyễn Thạch Tùng, TS. Phạm Bảo Tùng cùng toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Khoa Bào chế - Công nghệ dược phẩm, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia - Trường Đại học Dược Hà Nội đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành luận án này.

Tôi xin được cảm ơn Ban giám hiệu, phòng Đào tạo Sau đại học –Trường Đại học Dược Hà Nội đã quan tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình tôi học tập và nghiên cứu tại Trường. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Lãnh đạo Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương, các cán bộ Trung tâm đánh giá Tương đương sinh học - Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án. Tôi xin cảm ơn Công ty cổ phần Traphaco, Công ty Cổ phần Dược phẩm Freshlife đã hỗ trợ, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án. Tôi cũng xin cảm ơn các bạn học viên Cao học và sinh viên đã cùng tôi thực hiện một số nội dung của luận án.

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn những người thân trong gia đình và bạn bè đã luôn động viên, tạo điều kiện để tôi yên tâm hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Phan Thị Nghĩa ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN .ii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT. vi DANH MỤC CÁC BẢNG. viii DANH MỤC CÁC HÌNH.

xi ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………1 Chương 1. Dược động học. Một số chế phẩm chứa rosuvastatin. MỘT SỐ BIỆN PHÁP LÀM TĂNG SINH KHẢ DỤNG DÙNG ĐƯỜNG UỐNG CỦA ROSUVASTATIN.

Tạo phức với cyclodextrin. Hệ phân tán rắn. Hệ vi tiểu phân. TỔNG QUAN VỀ HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA (SNEDDS).

Thành phần của hệ nano tự nhũ hóa. Ưu, nhược điểm của hệ nano tự nhũ hóa. Hóa rắn hệ nano tự nhũ hóa. Phương pháp đánh giá đặc tính lý hóa của hệ nano tự nhũ hóa.

Ứng dụng hệ mang thuốc SNEDDS trong cải thiện sinh khả dụng đường uống. NGHIÊN CỨU TƯƠNG QUAN IN VITRO - IN VIVO. ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………………………………………………………………………………….

NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU. Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu. Thiết bị nghiên cứu. Thuốc nghiên cứu.

Động vật thí nghiệm. Người tình nguyện. Địa điểm thực hiện nghiên cứu. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.

Nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin. Nghiên cứu khả năng cải thiện hấp thu SNEDDS rosuvastatin qua đường tiêu hóa và đánh giá tương quan in vitro – in vivo. Nghiên cứu bào chế viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg………. Phương pháp đánh giá độ ổn định viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin.

Đánh giá sinh khả dụng và xây dựng mô hình dược động học sinh lý viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg. Phương pháp xử lý số liệu. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU…………………………………………. BÀO CHẾ SNEDDS ROSUVASTATIN.

Thẩm định phương pháp định lượng SNEDDS rosuvastatin. Độ tan của rosuvastatin calci trong một số tá dược dầu, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt. Kết quả nghiên cứu đánh giá tương hợp giữa dược chất và tá dược. Xây dựng giản đồ pha xác định vùng hình thành nano nhũ tương.

Xây dựng công thức bào chế SNEDDS rosuvastatin. Nghiên cứu bào chế SNEDDS rosuvastatin ở quy mô 1050 gam (tương ứng 10. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và nghiên cứu độ ổn định SNEDDS rosuvastatin. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CỨNG SNEDDS ROSUVASTATIN 10 MG.

Nghiên cứu hóa rắn SNEDDS rosuvastatin. Xây dựng công thức bào chế viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg…. Xây dựng quy trình bào chế viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg quy mô 10. Xây dựng và thẩm định tiêu chuẩn cơ sở viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg.

Kết quả đánh giá độ ổn định viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg. ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VÀ XÂY DỰNG MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC SINH LÝ VIÊN NANG CỨNG SNEDDS ROSUVASTATIN 10 MG…. Quy trình định lượng rosuvastatin trong huyết tương người. Kết quả đánh giá sinh khả dụng rosuvastatin trong huyết tương người….

Mô hình dược động học sinh lý dự đoán nồng độ rosuvastatin trong huyết tương người. XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN. Về phương pháp xây dựng công thức bào chế. Khả năng cải thiện hấp thu qua đường tiêu hóa SNEDDS rosuvastatin và xây dựng mối tương quan in vitro – in vivo.

Về thông số kỹ thuật trong quá trình bào chế. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và độ ổn định SNEDDS rosuvastatin. Về phương pháp đánh giá một số đặc tính của nano nhũ tương tạo thành……. BÀO CHẾ VIÊN NANG CỨNG SNEDDS ROSUVASTATIN 10 MG.

Hóa rắn SNEDDS rosuvastatin. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg quy mô 10. Xây dựng và thẩm định tiêu chuẩn cơ sở của thuốc. Về theo dõi độ ổn định của thuốc.

ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA THUỐC TRÊN NGƯỜI TÌNH NGUYỆN 143 4. Chế phẩm thuốc chứng. Thiết kế nghiên cứu. Về phương pháp phân tích xác định nồng độ rosuvastatin trong huyết tương người.

Kết quả đánh giá sinh khả dụng. Mô hình dược động học sinh lý. ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN. 150 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ……………………………………………….…151 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC v DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Nội dung ACN Acetonitril AIC Tiêu chuẩn thông tin Akaike (The Akaike’s information criterion) ASEAN Hiệp hội các quốc gia Đông Nam Á (Association of South East Asian Nations) AUC Diện tích dưới đường cong (Area Under the Curve) BCS Hệ thống phân loại sinh dược học bào chế (Biopharmaceutics classification system) CI Chỉ số Carr (Carr’s Index) Cmax Nồng độ đỉnh CV Hệ số biến thiên (Coefficient of variation) DC Dược chất DĐVN Dược điển Việt Nam DLS Tán xạ ánh sáng động (Dynamic Light Scattering) DSC Phân tích nhiệt quét vi sai (Different Scanning Calorimetry) EMA Cơ quan dược phẩm Châu Âu (European Medicines Agency) EP Dược điển Châu Âu (European Pharmacopoeia) HDL-c Cholesterol tỷ trọng cao (High density liporotein cholesterol) HLB Chỉ số cân bằng dầu nước (Hydrophilic Lipophilic Balance) HMG-CoA 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A reductase reductase HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High-Performance Liquid Chromatography) HQC Mẫu kiểm tra nồng độ cao (High quanlity control ) IS Chuẩn nội (Internal standard) IVIVC Tương quan in vitro – in vivo (In vitro – in vivo correlation) KTG Kích thước giọt KTTP Kích thước tiểu phân LC-MS/MS Sắc ký lỏng – khối phổ (Liquid chromatography - Mass spectrometry/ Mass spectrometry) LDL-c Cholesterol tỷ trọng thấp (Low density lipoprotein cholesterol) LLOQ Giới hạn định lượng dưới (Lower limit of quantification) LQC Mẫu kiểm tra nồng độ thấp (Low quanlity control) MCC Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline Cellulose) MF Hệ số nền mẫu (Matrix factor) vi MQC Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình (Middle quanlity control) NSX Nhà sản xuất NTN Người tình nguyện PBPM Mô hình dược động học sinh lý (Physiologically based pharmacokinetic modeling) PDI Chỉ số đa phân tán (Polydispersity index) PE Polyethylen PEG Polyethylen glycol PTHQ Phương trình hồi quy PVP Polyvinyl pyrolidon QTSX Quy trình sản xuất Ros Rosuvastatin calci SD Độ lệch chuẩn (Standard deviation) SEM Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron microscopy) SKD Sinh khả dụng SMEDDS Hệ tự vi nhũ hóa (Self-Microemulsifying Drug Delivery Systems) Smix Hỗn hợp chất diện hoạt- chất đồng diện hoạt (Surfactant mixture) SNEDDS Hệ nano tự nhũ hóa (Self-Nanoemulsifying Drug Delivery Systems) S-SNEDDS Hệ nano tự nhũ hóa đã được rắn hóa (Solid Self-nanoemulsifying Drug Delivery System) t1/2 Thời gian bán thải TB Trung bình TCCS Tiêu chuẩn cơ sở TĐSH Tương đương sinh học TEM Kính hiển vi điện tử truyền qua (Transmission electron microscopy) TFA Acid trifloacetic Tmax Thời gian đạt được nồng độ dược chất tối đa trong huyết tương tR Thời gian lưu (Retention time) US-FDA Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (United States Food and Drug Administration) USP Dược điển Mỹ (The United States Pharmacopoeia) VBE Thiết kế ảo tương đương sinh học (Virtual bioequivalence) VLDL-c Cholesterol tỷ trọng rất thấp (Very low density lipoprotein cholesterol) vii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.

Tác dụng giảm LDL-c của các statin ở các mức liều khác nhau. Một số nghiên cứu sinh khả dụng của SNEDDS. Nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu……………………26 Bảng 2. Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu.

Giới hạn chấp nhận tạp chất liên quan. Các thông số sử dụng mô phỏng mô hình dược động học sinh lý. Kết quả thẩm định phương pháp định lượng dược chất bằng quang phổ hấp thụ UV-VIS ……………………………………………………………. Kết quả thẩm định phương pháp định lượng dược chất bằng phương pháp HPLC.

Độ tan của rosuvastatin calci trong một số tá dược .