Luận án tiến sĩ: Ứng dụng phân loại mô bệnh học và dấu ấn phân tử tiên lượng trong ung thư dạ dày

BỘ GIÁO DỤC VẢ ĐÀO TẠO BỘ Y TÉ TRƯỜNG ĐẠI IKK Y HÀ NỘI PHẠM MINH ANH NGHIÊN CỬU ỦNG DỤNG PHẢN LOẠI MÔ BỆNH HỌC VÀ SỤ Bộc Lộ CỦA MỘT SỎ DẨU ÁN PHÂN rũ TIÊN LƯỢNG TRONG ƯNG THƯ BIÉƯ MÔ DẠ DÀY LVẶN ẢN TIẾN Sì Y HỌC HÀ NỘI 2023 TI*/ 'Zin cị: <c ■> 41 ># BỘ GIẢO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TÉ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI phạm MINH ANH NGHIÊN CỨU ÚNG DỤNG PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC VÀ SỤ Bộc Lộ CỦA MỘT SỚ DẨU ÁN PHÂN TỦ TIÊN LƯỢNG TRONG ƯNG THƯ BỈÉƯ MÔ DẠ DÀY Chuyên ngành : Giai phần bệnh vã Pháp y Mã sổ : 9720101 LUẬN ÁN TI ÉN Sĩ Y HỌC NGƯỜI HƯỞNG DÂN KHOA HỌC: PGS. LÊ TRƯNG THỌ HÀ NỌI 2023 TI*/ 'Zin «: <c •■ 41 Híĩ LỜI CÁM ON Tòi xin chân thành cam ơn Ban Giám hiệu. Phỏng Dào tạo Sau đại học. Bộ món Giai phảu bệnh - Trường Dụi học Y Hà Nội.

Ban Giám đốc bệnh viện Ung bướu Hà Nội. Khoa Giai phẫu bệnh - Te bào bệnh viện Ung bướu Hà Nội đà tạo điều kiện thuận lợi và giúp đờ tôi trong quá trinh học tập và hoàn thành luận án. Tỏi xin trân trọng cam ơn Phó giáo sư. Tiến sì Lê Trung Thọ đà tận tinh chi báo.

hướng dần, dộng viên và giúp đờ tôi trong suốt quá trinh nghiên cứu và hoãn thành luận an. Tôi xin trân trọng gứi lời cam ơn sâu sẳc đến: - PGS. Tạ Vân Tờ. Trương Bộ môn Giai phàn bệnh - Trường Đụi học Y Hà Nội.

Bin Thi Mỹ Hạnh. Phỏ trường Bộ mỏn Giai phản bệnh - Trường Dili học Y Hà Nội. Nguyễn Văn Hưng, nguyên Trương Bộ mòn Giai phần bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội. Nguyễn Thuỷ I lương, nguyên Phó trưởng Bộ mòn Giai phẫu bệnh - Trưởng Dại học Y Hà Nội.

anh chị đồng nghiệp cùng toàn thể cán bộ trong Bộ môn Giai phẫu bệnh - Trường Dại học Y 1 là Nội đà nhiệt tinh giang dạy và tạo điều kiện thuận ỈỢ1 cho tỏi trong quá trinh học tập tại Bộ mòn. Tỏi xin trân trọng cam ơn TS. Dương Hoàng Hao. Trường khoa Giai phẫu bệnh - Te bào - Bệnh viện Ung bướu Há Nội và tập the các bãc sĩ.

kỳ thuật viên khoa Giãi phẫu bệnh - Te bào - Bệnh viện Ung bướu Hà Nội đà tạo nhùng diều kiện tốt nhất dé tôi hoàn thành luận án nãy.<x S£ use V H1 Hỉỉ Tôi xin bày to lỏng biết ơn vã tri ân tới các bệnh nhãn, nhưng người không inay bị bệnh đã cung cấp cho tôi các tư liệu quý đe nghiên cứu và hoãn thành luận án này. Cuối củng, tòi vò cũng biết ơn và chia sè thành qua nho bẽ này tới cha mẹ, vợ con vã nhưng người thân trong gia đinh đà luôn chia se. dộng viên, giúp dờ vã dồng hành cùng tỏi trong cuộc sống, tạo dien kiện tốt nhắt dê tói hoàn thành tổt chương trinh học tập và thục hiện thánh công luận án này. ngày 03 tháng 04 nàm 2023 Phạm Minh Anh TI*/ '.<x &*: u;c V 41 Hỉỉ LÒI CAM ĐOAN Tỏi là: Phạm Minh Anh nghiên cửu sinh khóa 33 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Giai phần bệnh vá Pháp y xin cam đoan: 1.

Đây là luận án do ban thân tỏi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dàn cúa PGS. Lê Trung Thọ. Cõng trinh này không trùng lập với bất kỳ nghiên cứu nào khác đà dược công bổ tại Việt Nam. Các sổ liệu vã thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chinh xác.

trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chẩp thuận cùa cơ sờ nơi nghiên cứu. Tỏi xin hoán toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về nhùng cam kểt này. Hà Nội, ngà)- 03 tháng 04 năm 2023 Người Met cam đoan Phạm Minh Anh w 'ZiH CC <c ■> 41 ># DANH MỤC CÁC TÙ*VIẾT TẤT Chửviềt tất Tiếng Anh Tiếng Việt Nhuộm HMMD theo phương ABC Avidine Biotine - complex pháp ABC AFP Alpha-fetoprotein APC Adenomatous Polyposis Coli ARHGAP26 Rho GTPase Activating Protein 26 AT-rich interactive domain- ARID 1A containing protein 1A American Society of Clinical ASCO Hội ung thư lâm sàng Hoa Kỹ Oncology ATP Adenosine tn phosphate The B-cell lymphoma 6 BCOR corepressor BN Bệnh nhân cagA Cytotoxin-associated gene A ơìũng mang gcn A gây độc tế bào CAP College of .American Pathologists gene encodes the cyclin DI CCND1 protein gene encodes the cyclin El CCNE1 protein CDH1 Cadherin-1 CDK6 Cyclin-dependent kmase 6 CDKN2A Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Doạn dô centromere cua nhiễm CEN17 Centromere of cluomosome 17 sấc thề 17 TI*/ '.<x Si*: <c V 41 Hỉỉ Chừ Vici tất Tỉểng Anti Ticug Việt CPS Combined positive score Diêm dương tinh kết hợp cs Cộng sự DNA Deoxyribonucleic acid Xét nghiệm lai tại chồ gắn hai Dual-ISH Dual -1» situ Hybridization màu EBV Epstein-Ban Vims Epstein-Barr Virus EGF Epidermal growth factor Yểu tố phát triền biêu bi Estimated glomerular filtration EGFR Thụ the yếu tố phai triển biêu bi rate Kỹ thuật lai tại chồ gắn huỳnh FISH Fluorescence in situ hybridization quang HE Hematoxyl in-Eosin HER2 Human Epidennal Receptor 2 Tliụ thê yểu tố phat triền biểu bi 2 HMMD Immunohistochemistry Hoá mò miễn dịch HP Helicobacter pylori International Agency for Research Cơ quan nghiên cửu ung thư IARC on Cancer quốc tể ISH In situ Hybridization Xét nghiệm lai tại chỗ JAK2 Janus kinase 2 MLH1 Muti, protein homolog 1 MMP Matrix metalloproteinase MƯC6 Gene encodes the mucin 6 protein National Comprehensive Cancel- NCCN Mạng lưới ung thư quốc gia Mỳ Network PAS Periodic acid schiff TI*/ 'Zin cc <c ■> 41 ># Chừ Vici tất Tỉcng Anti Tỉcng Việt Proliferatine cellular nuclear PCNA antigen Phổi tir cùa phân tir chết theo PD-L1 Programmed death-ligand 1 chương trinh dòng thác tin hiệu lan toa khấp PI3K/AKT The phosphoinositide 3-kinase tề bào gây kích hoạt: con đường PI3K/AKT RTKs Receptor tyrosine kinases Statistical Product and Services SPSS Phần mềm thống kẻ SPSS Solutions TBS Tris buffer Solution Dung dịch đệm Tris Mạng nghiên cứu bán đồ gen TCGA The cancer genome atlas ung thư TCYTTG World Health Organization Tỏ chức y tế thế giới TIMP-3 metalloproteinase-3 TNM Tumor-Xode- Metastasis Giai đoạn TNM TPS Tumor proportion score Diêm ti lệ u UT Ung thư UTBM Ung thư biêu mô UTBMT Ung thư biêu mõ tuyến UTDD Ung thư dạ dày Vascular endothelial growth Yểu tổ phát triển nội mỏ mạch VEQFA factor A máu A TI*/ 'Zin cc <c ■> 41 ># MỤC LỤC DẬT VÀN DÈ.1 Chương 1: TỎNG QUAN TÀI LIỆU. sơ LƯỢC DỊCH TÊ HỌC UNG THƯ DẠ DÀY.

GIAI PIỈÃƯ BỆNH UNG THƯ DẠ DÀY. Vi the ung thư biếu mỏ dạ dày. DẬC DIẺM SINH HỌC PHẢN TỬ CUA UTDD. MỘT SO DẢƯ ÁN SINH HỌC CÓ GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG TRONG UNG THƯ DẠ DÀY.

GIAI ĐOẠN BỆNH. MỘT SỚ NGHIÊN cửu LIÊN QUAN DÉN DÈ TÃ1. Nghiên cứu về phân loại mỏ bênh học UTDD. Nghiên cứu về hoá mỏ mien dịch.

34 Chương 2: DÕI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỪU. DÓI TƯỢNG NGHIÊN cứu. Tiêu chuán lựa chọn người bệnh nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ đói tượng nghiên cửu.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cửu. Thiết kế nghiên cửu. Cờ mẫu vã chọn mẫu. Các biển sổ nghiên cứu.

Quy trinh nghiên cứu. Phương pháp xử lý số liệu. Sơ dồ nghiên cứu. 50 w ',í» CC <c ■■ 41 Híĩ Chương 3: KẾT QUÀ NGHIÊN cứu.

ĐẬC ĐIỂM GIAI PHẢƯ BỆNH UNG THƯ BỂƯ MÒ TUYỂN DẠ DÁY. Đặc diêm chung các trường hợp nghiên cứu. Đặc diem dại the cua khoi u. Đặc diêm vi the cua khối u.

Mối liên quan giữa các typ mò bệnh học UTBM tuyến dạ dày theo TCYTTG 2019 với một sổ đậc diem giai phẫu bẹnh. DẶC DIÊM BỘC LỘ MỘT SỎ DẢƯ ẢN HMMD CỬA ƯTBM TUYÊN DẠ DÀY. Tỳ lộ bộc lộ các dấu ẩn HMMD cua UTBM tuyên dạ dãy. Mối hun quan giùa khuếch dại IIER2 vỏi các đặc diêm giãi phần bệnh.

Mỗi hèn quan giừa bộc lộ PD-L1 với cảc đậc diem giai phẫu bệnh. Mỗi liên quan giũa bộc lộ KÍ67 và P53 với các elk diem giãi phần bợih. 69 Chương 4: BÀN LUẬN. ĐẶCĐIÉMGIÁI PHÀUBỆNHUNGTHƯBIÉUMÔTUYỂNDẠDÀY.

Đặc diêm chung các trưởng họp ngỉũẻn cửu. Đặc diêm đại the cùa khói u. Đặc diêm vi thê cua khổi u. Mỗi liên quan giùa các typ mô bệnh học UTBM tuyến dạ dày theo TCYTTG 2019 với một số dặc diêm giai phản bệnh.

ĐẶC ĐIÉM BỘC LỘ MỘT SÒ ĐÂU ÁN HMMD CÙA UTBM TUYÉNDẠ DÃY. Tý lộ bộc lộ các dấu ấn HMMD cua UTBM tuyến dụ dãy. Mối liên quan giũa khucch đại HER2 với các đục diêm giai phản bệnh. Mối liên quan giũa bộc lộ PD-L1 với các dặc diem giai phẫu bệnli.

Mỗi liên quan giừa bộc lộ KĨ67 vã P53 với các dặc diem giai phẫu bệnh. 108 DANH MỤC CÁC CÓNG TRÌNH NGHIÊN cứu LIÊN QUAN ĐẼN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHAO PHỤ LỤC TI*/ 'Zin CỊ/ <c ■> 41 ># DANH MỤC BÁNG Bang 1. So sánh phàn loại vi the ung thư biêu mỏ tuyến dạ dày cùa TCYTTG 2010 vã TCYTTG 2019. Đổi clùếu pliãn loại Laurén (1965) và phân loại cua TCYTTG 2019.

Đặc diêm bổn dưới tip phân tư cùa ƯTDD. Các dòng kháng the PD-L1 hiện nay. Phân loại giai đoạn TNM. Tiêu chuấn đánh giã kct qua HER2 theo Bang YJ.

Tiêu chuẩn đánh giã tề bão có bộc lộ PD-L1. Hoã chất sứ dụng trong xét nghiệm. Phân bố người bệnh theo tuổi vã gun. I linh thái dại thê khói u.

Phân bố theo typ mô bệnh học. Đặc điểm xâm lấn và di cán hạch. Mối hên quan giữa typ mò bệnh học với mức độ xâm lấn và di cản hạch. Mối liên quan giữa typ mò bệnh học với xâm nhập mạch máu và thần kinh.

Tý lộ bộc lộ các dấu ấn HMMD cùa ƯTBM tuyên dạ dày. Đỗi chiếu HER2 bộc lộ quá mức trêu HMMD vã khuếch dại trẽn Dual-ISH. Liên quan giữa khuếch đại HER2 với vị tri và kích thước khối u 59 Bang 3. Liên quan giữa khuếch đại HER2 với hình thái dại thê.

Liên quan giũa khuếch dụi HER2 với typ mô bệnh học ƯTBM luyến dạ dãy theo TCYTTG 2019 và độ biệt hoá. Liên quan giũa khuếch đụi HER2 với mửc độ xâm lẩn thành dạ dày và di cản hạch. Liên quan giữa khuếch đại HER2 với đặc diem xâm nhập mạch mâu và xâm nhập thằn kinh. Liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với vị tri và kích thước khôi u.

Liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với hình thái đại thê. Liên quan giừa bộc lộ PD-L1 với typ mỏ bệnh học UTBM tuyên dụ dây theo TCYTTG 2019 vả độ biệt hoá. Liên quan giừa bộc lộ PD-L1 với mức độ xâm lần thành dạ dày và di càn hạch. Liên quan giũa bộc lộ PD-L1 với đặc điểm xâm nhập mạch mâu và xâm nhập thần kinh.

Liên quan giũa bộc lộ KÌ67 vã P53 vói vị tri và kích thước khối u. Liên quan giữa bộc lộ KĨ67 và P53 với hình thái đại thê. Liên quan giũa bộc lộ KĨ67 và P53 vòi typ mò bệnh học ƯTBM tuyền dạ dày theo TCYTTG 2019 và độ biệt hoá.