Luận án tiến sĩ dược học: Bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng - Nguyễn Cao Thắng, Trường Đại học Dược Hà Nội (2022)

Mesalamin, hay 5-aminosalicylic acid (5-ASA), là một dược chất thiết yếu trong điều trị các bệnh viêm ruột (IBD) như viêm loét đại tràng. Cơ chế tác dụng chính của Mesalamin là tại chỗ, thông qua việc ức chế các phản ứng viêm trong niêm mạc đại tràng. Tuy nhiên, Mesalamin dễ bị hấp thu ở phần trên của đường tiêu hóa. Điều này làm giảm nồng độ thuốc tại vị trí cần tác dụng, gây giảm hiệu quả điều trị và tăng nguy cơ tác dụng phụ toàn thân. Do đó, việc bào chế một hệ thống dẫn thuốc đích giúp Mesalamin giải phóng trực tiếp và duy trì nồng độ cao tại đại tràng là vô cùng cần thiết. Nghiên cứu này tập trung vào việc phát triển các dạng bào chế mới để khắc phục hạn chế này, đảm bảo thuốc đến được đúng vị trí bệnh lý. Mục tiêu là tối đa hóa hiệu quả điều trị, đồng thời giảm thiểu liều lượng và tần suất dùng thuốc. Các phương pháp truyền thống thường gặp khó khăn trong việc đưa thuốc đến đại tràng một cách nguyên vẹn và ổn định. Điều này thúc đẩy các nhà khoa học tìm kiếm các giải pháp bào chế tiên tiến, điển hình là hệ thống pellet.

Pellet là một hệ đa tiểu phân dạng viên nhỏ hình cầu hoặc gần cầu, có kích thước đồng nhất. Hệ thống pellet mang lại nhiều ưu điểm vượt trội so với dạng bào chế đơn liều truyền thống. Pellet giúp phân tán đều thuốc trên diện rộng niêm mạc đại tràng, tăng khả năng tiếp xúc giữa dược chất và vị trí viêm nhiễm. Ngoài ra, kích thước nhỏ và hình dạng đồng đều của pellet tạo điều kiện thuận lợi cho việc bao phim, kiểm soát tốc độ và vị trí giải phóng dược chất. Hệ thống pellet cũng giảm nguy cơ kích ứng cục bộ tại đường tiêu hóa. Pellet có thể được đóng vào viên nang hoặc nén thành viên, mang lại sự linh hoạt trong bào chế. Khả năng giải phóng có kiểm soát của pellet cho phép điều chỉnh dược động học của thuốc, giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong thời gian dài. Đây là yếu tố quan trọng trong điều trị các bệnh mãn tính như viêm ruột. Hệ thống dẫn thuốc đích sử dụng pellet được coi là một chiến lược hiệu quả để cải thiện sinh khả dụng tại chỗ của Mesalamin ở đại tràng.

Giải phóng có kiểm soát mang lại nhiều lợi ích đáng kể trong điều trị các bệnh viêm ruột. Thứ nhất, nó đảm bảo nồng độ Mesalamin ổn định và duy trì ở mức điều trị tại đại tràng trong suốt thời gian dài. Điều này giúp tối ưu hóa hiệu quả chống viêm. Thứ hai, giải phóng thuốc có kiểm soát giảm tần suất dùng thuốc, cải thiện sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Bệnh nhân sẽ cảm thấy thoải mái hơn khi không phải uống thuốc quá nhiều lần trong ngày. Thứ ba, bằng cách tập trung giải phóng dược chất tại đại tràng, hệ thống này giảm thiểu sự hấp thu toàn thân của Mesalamin. Điều này làm giảm nguy cơ tác dụng phụ không mong muốn liên quan đến nồng độ thuốc cao trong máu. Cuối cùng, việc giải phóng đích giúp tiết kiệm dược chất, vì thuốc được sử dụng hiệu quả hơn tại nơi cần thiết. Mục tiêu của bào chế viên nén bao hoặc pellet bao là tạo ra một hàng rào bảo vệ dược chất khỏi môi trường khắc nghiệt của dạ dày và ruột non, chỉ tan rã và giải phóng khi đến đại tràng.

Kỹ thuật đùn-cầu hóa (extrusion-spheronization) là một phương pháp bào chế pellet phổ biến và hiệu quả. Quá trình này bao gồm hai giai đoạn chính. Giai đoạn đầu là đùn, hỗn hợp bột ẩm chứa dược chất và tá dược được đưa qua một khuôn có lỗ nhỏ để tạo thành các sợi trụ dài. Giai đoạn thứ hai là cầu hóa, các sợi trụ này được cắt ngắn và biến đổi thành các hạt hình cầu nhờ tác động của lực ly tâm và ma sát trong thiết bị cầu hóa. Kỹ thuật này tạo ra các pellet có độ đồng đều cao về kích thước, hình dạng và độ bền cơ học. Các pellet thu được thường có bề mặt nhẵn, ít bụi, lý tưởng cho quá trình bao phim tiếp theo. Ưu điểm nổi bật của đùn-cầu hóa là khả năng kết hợp nhiều loại tá dược khác nhau để kiểm soát các đặc tính của pellet. Nó cũng cho phép tải lượng dược chất cao, phù hợp với các dược chất cần liều lượng lớn như Mesalamin. Đây là kỹ thuật trọng tâm để tạo ra hệ đa tiểu phân chất lượng, phục vụ cho việc kiểm soát giải phóng thuốc.

Chất lượng của pellet bào chế bằng kỹ thuật đùn-cầu hóa bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố quan trọng. Thứ nhất, thành phần công thức đóng vai trò quyết định, bao gồm loại và tỷ lệ dược chất, tá dược độn, tá dược dính, và tá dược tạo cầu. Ví dụ, tá dược dính như PVP hay HPMC ảnh hưởng trực tiếp đến độ bền và độ xốp của pellet. Thứ hai, các thông số quy trình đùn cũng rất quan trọng, bao gồm kích thước lỗ khuôn đùn, tốc độ đùn, và áp lực đùn. Các thông số này quyết định đường kính và độ dài của các sợi đùn. Thứ ba, điều kiện cầu hóa ảnh hưởng lớn đến hình dạng và độ tròn của pellet. Tốc độ quay của đĩa cầu hóa, thời gian cầu hóa, và lượng nước thêm vào là các yếu tố cần được kiểm soát chặt chẽ. Độ ẩm của khối bột ban đầu cũng là yếu tố then chốt, cần được tối ưu hóa để đảm bảo khả năng đùn và cầu hóa hiệu quả. Kiểm soát các yếu tố này là nền tảng để tạo ra pellet đạt yêu cầu cho việc bao phim giải phóng tại đại tràng.

Kỹ thuật đùn-cầu hóa là lựa chọn tối ưu để bào chế pellet Mesalamin giải phóng đích tại đại tràng. Các pellet nhân chứa Mesalamin được tạo ra với đặc tính mong muốn về kích thước, độ tròn và độ bền. Sau đó, các pellet này được bao một lớp màng bao phim polymer. Lớp màng bao này có khả năng chịu được môi trường acid của dạ dày và môi trường trung tính của ruột non, nhưng tan rã hoặc biến đổi cấu trúc khi đến môi trường kiềm nhẹ hơn của đại tràng. Điều này đảm bảo Mesalamin được giải phóng chính xác tại vị trí cần tác dụng. Kỹ thuật bao phim là một phần không thể thiếu của quá trình này, sử dụng các polymer tan trong pH đại tràng. Các pellet bao phim này tạo thành một hệ đa tiểu phân giải phóng có kiểm soát, mang lại hiệu quả điều trị tối ưu cho các bệnh viêm ruột. Nghiên cứu tập trung vào việc lựa chọn tá dược và tối ưu hóa quy trình để đạt được đặc tính giải phóng mong muốn.

Đánh giá giải phóng in vitro là bước quan trọng để kiểm tra khả năng giải phóng dược chất của pellet bao phim trong các điều kiện mô phỏng đường tiêu hóa. Quy trình này thường sử dụng thiết bị thử độ hòa tan với nhiều môi trường đệm có pH khác nhau, mô phỏng pH thay đổi từ dạ dày đến đại tràng. Cụ thể, pellet được thử trong môi trường pH acid (pH 1.2) trong 2 giờ, sau đó chuyển sang môi trường pH trung tính (pH 6.8) trong 3-4 giờ, và cuối cùng là môi trường pH kiềm nhẹ (pH 7.4) hoặc pH 7.2 (đại tràng) để theo dõi sự giải phóng Mesalamin. Lượng Mesalamin giải phóng được định lượng bằng phương pháp quang phổ UV-VIS hoặc sắc ký lỏng hiệu năng cao. Kết quả thử nghiệm in vitro cung cấp thông tin ban đầu về hiệu quả của lớp màng bao phim và khả năng giải phóng đích tại đại tràng. Đây là cơ sở để sàng lọc và tối ưu hóa công thức, giảm thiểu các thử nghiệm in vivo tốn kém. Dược chất phải được bảo vệ hoàn toàn trong môi trường dạ dày và ruột non, chỉ giải phóng đáng kể khi đến đại tràng.

Đánh giá in vivo được thực hiện để xác nhận hiệu quả giải phóng đích và mức độ hấp thu của Mesalamin trên cơ thể sống. Các nghiên cứu này thường được tiến hành trên động vật thí nghiệm, ví dụ như chó. Phương pháp hình ảnh X-quang được sử dụng để theo dõi sự di chuyển của pellet bao trong đường tiêu hóa. Các pellet được đánh dấu bằng chất cản quang để dễ dàng quan sát trên phim X-quang, xác định vị trí giải phóng thuốc. Đồng thời, nồng độ Mesalamin trong huyết tương chó được định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng khối phổ (LC-MS/MS) để đánh giá mức độ hấp thu toàn thân. Sự hấp thu Mesalamin thấp trong huyết tương cùng với việc pellet di chuyển thành công đến đại tràng và giải phóng thuốc tại đó sẽ chứng minh hiệu quả của hệ thống dẫn thuốc đích. Kết quả in vivo cung cấp bằng chứng thực tế về khả năng của viên nén bao hoặc pellet bao trong việc đưa Mesalamin đến đại tràng, giảm thiểu hấp thu toàn thân không mong muốn.

Độ tin cậy của các kết quả nghiên cứu phụ thuộc lớn vào sự chính xác của các phương pháp định lượng Mesalamin. Do đó, việc thẩm định các phương pháp này là bắt buộc. Các phương pháp định lượng bao gồm quang phổ tử ngoại UV-VIS cho thử nghiệm hòa tan in vitro, sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) cho định lượng trong các môi trường khác, và sắc ký lỏng khối phổ (LC-MS/MS) cho định lượng Mesalamin trong huyết tương động vật. Quá trình thẩm định bao gồm đánh giá các tiêu chí như độ đặc hiệu, tuyến tính, độ đúng, độ chính xác, giới hạn phát hiện (LOD), giới hạn định lượng (LOQ) và độ ổn định. Việc đảm bảo các phương pháp định lượng đạt chuẩn giúp các nhà nghiên cứu tin tưởng vào dữ liệu thu được, từ đó đưa ra kết luận chính xác về hiệu quả bào chế và giải phóng của hệ thống pellet Mesalamin. Kết quả thẩm định khẳng định tính khoa học và độ tin cậy của toàn bộ luận án.

Trước khi tiến hành bào chế chính thức, nghiên cứu tiền công thức là bước không thể thiếu. Bước này bao gồm việc đánh giá tính chất vật lý và hóa học của dược chất Mesalamin. Cụ thể, độ ổn định của Mesalamin trong các điều kiện khác nhau (ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm) và trong môi trường có các tác nhân oxy hóa-khử được khảo sát kỹ lưỡng. Một phần quan trọng khác là nghiên cứu tương tác dược chất - tá dược. Mục đích là xác định xem Mesalamin có tương tác hóa học hoặc vật lý với các tá dược dự kiến sử dụng trong công thức pellet hay màng bao phim hay không. Các tương tác này có thể ảnh hưởng đến độ ổn định, hiệu quả và khả năng giải phóng của dược chất. Việc lựa chọn tá dược phù hợp, không gây tương kỵ, là yếu tố then chốt để đảm bảo chất lượng và độ ổn định của sản phẩm cuối cùng. Nghiên cứu này đặt nền tảng cho việc xây dựng một công thức bào chế pellet Mesalamin tối ưu.

Màng bao phim đóng vai trò quyết định trong việc kiểm soát vị trí và tốc độ giải phóng Mesalamin. Quá trình tối ưu hóa màng bao tập trung vào việc lựa chọn loại polymer phù hợp và xác định độ dày lớp bao tối ưu. Các polymer tan trong pH đại tràng, như Eudragit S100 hoặc L100, thường được sử dụng. Nghiên cứu sử dụng phương pháp thiết kế thí nghiệm để khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố công thức và quy trình bao phim lên đặc tính giải phóng của pellet. Các thông số bao phim như tốc độ phun dung dịch bao, nhiệt độ khí vào, tốc độ quay của thiết bị bao, và tải lượng polymer được điều chỉnh. Mục tiêu là tạo ra một lớp màng bao mỏng, đồng đều, có khả năng bảo vệ dược chất trong dạ dày và ruột non, đồng thời giải phóng hoàn toàn tại đại tràng. Việc tối ưu hóa kỹ thuật bao phim đảm bảo hiệu quả dẫn thuốc đích, giảm thiểu sự giải phóng sớm không mong muốn.

Độ ổn định của Mesalamin trong sản phẩm bào chế là một yếu tố sống còn. Nghiên cứu này xem xét các yếu tố có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất. Mesalamin dễ bị oxy hóa, đặc biệt trong môi trường có ánh sáng hoặc một số tác nhân oxy hóa. Do đó, việc bổ sung các chất chống oxy hóa như dinatri edetat, natri metabisulfit hoặc vitamin C vào công thức có thể giúp bảo vệ dược chất. Bao phim cũng đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ Mesalamin khỏi các yếu tố môi trường bên ngoài. Lựa chọn tá dược phù hợp và bao bì đóng gói thích hợp cũng góp phần duy trì độ ổn định của sản phẩm trong suốt thời hạn sử dụng. Nghiên cứu về độ ổn định đảm bảo rằng Mesalamin giữ được hoạt tính dược lý của nó cho đến khi được giải phóng tại đại tràng, đảm bảo hiệu quả điều trị cho bệnh nhân viêm ruột.

Các pellet Mesalamin được bào chế thành công trong nghiên cứu này đã chứng minh nhiều ưu điểm vượt trội. Hệ đa tiểu phân này có khả năng giải phóng Mesalamin một cách chính xác tại đại tràng, nơi cần tác dụng điều trị cho bệnh viêm ruột (IBD). Kỹ thuật đùn-cầu hóa cho phép tạo ra các tiểu phân có kích thước đồng đều và bề mặt nhẵn, tối ưu cho quá trình bao phim. Lớp màng bao phim được tối ưu hóa đã bảo vệ dược chất khỏi môi trường khắc nghiệt của đường tiêu hóa trên, đồng thời giải phóng hiệu quả khi đến đại tràng. Kết quả đánh giá in vitro và in vivo xác nhận khả năng giải phóng đích, giảm thiểu hấp thu toàn thân và tối ưu hóa nồng độ thuốc tại chỗ. Điều này hứa hẹn cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ so với các dạng bào chế Mesalamin truyền thống. Các viên nén bao chứa pellet này sẽ mang lại lợi ích lớn cho bệnh nhân.

Kết quả từ luận án mở ra hướng phát triển đầy hứa hẹn cho các dạng bào chế Mesalamin thế hệ mới. Pellet Mesalamin giải phóng tại đại tràng có tiềm năng lớn trong việc cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân viêm ruột. Các nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc đánh giá lâm sàng trên người, so sánh hiệu quả và độ an toàn với các sản phẩm Mesalamin hiện có trên thị trường. Việc chuẩn hóa quy trình sản xuất quy mô lớn cũng là một bước quan trọng để đưa sản phẩm này đến tay bệnh nhân. Bên cạnh đó, các biến thể của hệ thống dẫn thuốc đích này có thể được phát triển cho các dược chất khác cần giải phóng tại đại tràng. Tiềm năng ứng dụng không chỉ giới hạn ở Mesalamin mà còn có thể mở rộng cho các thuốc khác điều trị bệnh lý tại đại tràng, tạo ra một danh mục sản phẩm đa dạng cho bệnh viện.

Nghiên cứu cũng ứng dụng các công cụ mô hình hóa dự đoán, cụ thể là phần mềm GastroPlusTM, để đánh giá hấp thu Mesalamin trong đường tiêu hóa chó từ viên nang chứa pellet bao. Mô hình hóa giúp dự đoán hành vi của thuốc trong cơ thể một cách hiệu quả, giảm thiểu số lượng thử nghiệm in vivo tốn kém và rút ngắn thời gian nghiên cứu. Bằng cách tích hợp dữ liệu in vitro và các thông số sinh lý, GastroPlusTM có thể mô phỏng quá trình giải phóng, hấp thu, và phân bố của Mesalamin, cung cấp cái nhìn sâu sắc về hiệu suất của công thức. Công cụ này hỗ trợ đắc lực trong việc ra quyết định, xác định các thông số công thức và quy trình tối ưu. Việc kết hợp thử nghiệm thực nghiệm và mô hình hóa dự đoán là một phương pháp tiếp cận hiện đại, giúp nâng cao hiệu quả và tính khoa học của quá trình bào chế thuốc giải phóng có kiểm soát. Đây là một bước tiến quan trọng trong công nghệ dược phẩm.