Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu thay đổi cytokine và hiệu quả điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 PHẠM THỊ NGA NGHIÊN CỨU THAY ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH VẢY NẾN ĐỎ DA TOÀN THÂN BẰNG METHOTREXATE LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI-2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 PHẠM THỊ NGA NGHIÊN CỨU THAY ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH VẢY NẾN ĐỎ DA TOÀN THÂN BẰNG METHOTREXATE Ngành/Chuyên ngành: Nội khoa/Da liễu Mã số: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PSG.TS ĐẶNG VĂN EM PGS.TS LÊ HỮU DOANH HÀ NỘI-2023 LỜI CAM ĐOAN Tôi tên là Phạm Thị Nga, nghiên cứu sinh chuyên ngành Da liễu khóa 2, Viện nghiên cứu Y Dược học lâm sàng 108, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy PGS. Đặng Văn Em, Chủ nhiệm Bộ môn Da liễu, Viện nghiên cứu Y Dược học lâm sàng 108 và Thầy PSG. Lê Hữu Doanh, Giám đốc Bệnh viện Da liễu Trung ương.

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực, khách quan đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này Hà nội, ngày 26/07/2023 Người viết cam đoan (ký và ghi rõ họ tên) PHẠM THỊ NGA LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận án này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của các Thầy Cô giáo, bạn bè, đồng nghiệp, gia đình và cơ quan: Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Đặng Văn Em, PGS.TS Lê Hữu Doanh đã tận tình hướng dẫn, cung cấp cho tôi những kiến thức quý báu và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Trung tâm Đào tạo Sau đại học, Bộ môn-Trung tâm Da liễu dị ứng - Viện Nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108 đã trang bị kiến thức, tạo điều kiện giúp đỡ cho tôi trong suốt thời gian học tập tại Viện.

Tôi xin bày tỏ lòng cám ơn đến Ban Giám đốc, tập thể Khoa khám bệnh, khoa D2, Khoa D3, Khoa xét nghiệm- Bệnh viện Da liễu Trung ương, đến TS Đỗ Khắc Đại- Bộ môn Miễn dịch- Học viện Quân y đã tạo điều kiện và giúp đỡ để tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Ban Giám đốc, Khoa Da liễu Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp - nơi tôi công tác, đã tạo điều kiện và động viên tôi học tập tốt trong suốt quá trình làm nghiên cứu sinh. Tôi xin cảm ơn các bệnh nhân cùng gia đình họ đã đồng thuận, hợp tác giúp tôi có được số liệu nghiên cứu quý báu này. Hải phòng, ngày 26 /07/2023 Phạm Thị Nga MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CÁM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ DANH MỤC ẢNH, HÌNH, SƠ ĐỒ DANH MỤC CÁC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ.1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.

Đại cương về bệnh vảy nến đỏ da toàn thân. Tình hình bệnh vảy nến đỏ da toàn thân. Sinh bệnh học bệnh vảy nến đỏ da toàn thân. Đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến đỏ da toàn thân.

Mô bệnh học bệnh vảy nến đỏ da toàn thân. Chẩn đoán bệnh vảy nến đỏ da toàn thân. Cập nhật chiến lược điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân. Vai trò cytokin trong bệnh vảy nến đỏ da toàn thân.

Vai trò cytokin trong bệnh vảy nến thông thường. Vai trò cytokin trong bệnh vảy nến đỏ da toàn thân. Methotrexate trong điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân.Cấu trúc methotrexate. Cơ chế tác dụng của methotrexate.

Hấp thu và thải trừ. Liều và cách dùng. Chỉ định và chống chỉ đinh. Quá liều methotrexate.

Tác dụng không mong muốn. Dạng sản phẩm. Các nghiên cứu về cytokin và điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate trên Thế giới và Việt Nam. Các nghiên cứu trên Thế giới.

Các nghiên cứu tại Việt Nam.29 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2. Đối tượng và vật liệu nghiên cứu. Đối tượng nghiên cứu. Vật liệu nghiên cứu.

Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu. Cỡ mẫu nghiên cứu. Các bước tiến hành.

Các chỉ số, biến số trong nghiên cứu. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu. Phương pháp xử lý số liệu. Địa điểm và thời gian nghiên cứu.

Địa điểm nghiên cứu. Thời gian nghiên cứu. Đạo đức nghiên cứu. Hạn chế của đề tài.44 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.

Một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh VNĐDTT. Một số yếu tố liên quan. Đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến đỏ da toàn thân. Kết quả nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ huyết thanh của bệnh nhân VNĐDTT.

Đặc điểm của 2 nhóm. Kết quả nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ huyết thanh trước điều trị của bệnh nhân VNĐDTT. Kết quả nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ huyết thanh sau điều trị của bệnh nhân VNĐDTT. Kết quả điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate.

Đặc điểm nhóm nghiên cứu. Kết quả điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate.66 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4. Một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh VNĐDTT. Một số yếu tố liên quan.

Đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến đỏ da toàn thân. Kết quả nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ huyết thanh của bệnh nhân VNĐDTT. Đặc điểm của 2 nhóm. Kết quả nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ huyết thanh trước điều trị của bệnh nhân VNĐDTT.

Kết quả nồng độ IL-2, Il-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-γ huyết thanh sau điều trị của bệnh nhân VNĐDTT. Kết quả điều trị bệnh vảy nến đỏ da toàn thân bằng methotrexate. Đặc điểm nhóm nghiên cứu. Kết quả điều trị bệnh VNĐDTT bằng methotrexate.100 CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO ẢNH MINH HỌA PHIẾU NGHIÊN CỨU DANH SÁCH BỆNH NHÂN DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt AND Deoxyribonucleic acid Acid nhân APC Antigen Presenting Cell Tế bào trình diện kháng nguyên ARN Acid Ribonucleic Acid nhân BC Epidermal growth factor Bạch cầu BCGF B cell growth factor Yếu tố phát triển tế bào B Food and Drug Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm FDA Administration Hoa kỳ EGF Epidermal growth factor Yếu tố phát triển thượng bì HLA Human lymphocyte antigen Kháng nguyên bạch cầu người IgE Immunglobulin E HDL-C High densitylipoprotein Cholesterol tỷ trọng cao Human Immunodeficiency Virus gây suy giảm miễn dịch ở người HIV Virus Intercellular adhesion ICAM-1 Phân tử kết dính TB-1 molecule-1 Ig Immunoglobulin Globulin miễn dịch IL Interleukin INF-y Interferon-y KN Kháng nguyên Low densitylipoprotein LDL-C Cholesterol tỷ trọng thấp Cholesterol MTX Methotrexate NNC Nhóm nghiên cứu NĐC Nhóm đối chứng NK-cell Natural killer cell Tế bào diệt tự nhiên Chỉ số diện tích và mức độ nặng PASI Psoriasis area severity index của vảy nến PUVA Psoralen Ultraviolet A Psoralen tia cực tím bước sóng A Serum glutamat oxaloacetat SGOT transaminase Serum glutamtat pyruvat SGPT transaminase TCD4 T helper TCD8 T supperssor Th T helper Th1 T helper 1 Th2 T helper 2 Th17 T helper 17 TNF-α Tumor necrosis factor- α,β Yếu tố hoại tử u UVA, B Ultraviolet A,B Tia cực tím A, B Erythrodermic Psoriasis VNĐDTT Vảy nến đỏ da toàn thân (EP) VNTT Psoriasis vulgaris (PV) Vảy nến thông thường DANH MỤC CÁC ẢNH Ảnh 1.

Vảy nến đỏ da toàn thân. Vảy nến đỏ da toàn thân (tổn thương da và móng). Mẫu thuốc Methotrexate. Bộ kit xét nghiệm 7 cytokin.

Bộ kit xét nghiệm IL-17, IL-23. Hệ Thống Bio-Plex xét nghiệm cytokin. Ảnh hưởng của các cytokin đến đặc điểm lâm sàng. Nguyên lý phát hiện đồng thời nhiều cytokin.1: Phân bố bệnh nhân VNĐDTT theo giới.46 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.

Quan niệm về sinh bệnh học bệnh vảy nến theo thời gian.2 Mạng lưới cytokin trong bệnh vảy nến. Cấu trúc methotrexate.25 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3. Phân bố bệnh nhân VNĐDTT theo tuổi khởi phát. Phân bố bệnh nhân VNĐDTTtheo tuổi đời.

Phân bố bệnh nhân VNĐDTT theo thời gian bị bệnh. Phân bố từ VNTT sang VNĐDTT. Các yếu tố khởi phát liên quan đến VNĐDTT.Tiền sử gia đình bị vảy nến của bệnh nhân VNĐDTT. Bệnh kết hợp gặp trong bệnh VNĐDTT.

Triệu chứng cơ năng của bệnh nhân VNĐDTT. Triệu chứng thực thể của bệnh nhân VNĐDTT. Tổn thương móng của bệnh nhân VNĐDTT. Vị trí khởi phát bệnh VNĐDTT.

Phân bố mức độ bệnh VNĐDTT theo PASI. So sánh đặc điểm của 2 nhóm. Đặc điểm riêng của nhóm nghiên cứu. So sánh nồng độ các cytokine trước điều trị của 2 nhóm.

Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine NNC trước điều trị với giới tính. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine NNC trước điều trị theo nhóm tuổi khởi phát. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine NNC trước điều trị theo nhóm tuổi. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine NNC trước điều trị với mức độ PASI.

Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine nhóm NNC trước điều trị với thời gian bị bệnh. Mối liên quan giữa các cytokine với nhau và với PASI trước điều trị. So sánh nồng độ các cytokine trước và sau điều trị của NNC. So sánh nồng độ các cytokine sau điều trị của NNC với NĐC …….

Mối liên quan giữa các cytokine NNC sau điều trị với giới tính. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine nhóm bệnh sau điều trị với mức độ PASI. Đặc điểm của nhóm nghiên cứu. Thay đổi chỉ số PASI theo thời gian điều trị.

Đánh giá kết quả điều trị theo PASI-50, PASI-75, PASI-90 66 Bảng 3. Kết quả theo mức độ đánh giá với thời gian điều trị.30 Liên quan giữa kết quả điều trị với giới tính. Liên quan giữa kết quả điều trị với nhóm tuổi đời. Liên quan giữa kết quả điều trị với thời gian bị bệnh.

Liên quan giữa kết quả điều trị với PASI. Tác dụng không mong muốn của Methotrexate trên lâm sàng .35: Tác dụng không mong muốn của Methotrexate trên cận lâm sàng70 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Vảy nến đỏ da toàn thân (VNĐDTT) là một trong những thể nặng của bệnh vảy nến, chiếm khoảng 1-2,25% ở bệnh nhân vảy nến [1].