Luận án TS: Xúc tác C-N tổng hợp Pyridoimidazoindole, Carbazole, Carboline

Bà GIÁO DĀC VIàN HÀN LÂM KHOA HàC VÀ ĐÀO T¾O VÀ CÔNG NGHà VIàT NAM HàC VIäN KHOA HàC VÀ CÔNG NGHä ----------------------------- NGUYâN MINH QUÂN NGHIÊN CþU CÁC CH¾T XÚC TÁC CHO PH¾N þNG GHÉP NÞI C-N Đà TâNG HþP CÁC HþP CH¾T DÞ VÒNG PYRIDOIMIDAZOINDOLE, CARBAZOLE VÀ CARBOLINE BÞ CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BÞ LIÊN QUAN Đ¾N LUÀN ÁN Hà Nßi – 2024 Bà GIÁO DĀC VIàN HÀN LÂM KHOA HàC VÀ ĐÀO T¾O VÀ CÔNG NGHà VIàT NAM HàC VIäN KHOA HàC VÀ CÔNG NGHä ----------------------------- NGUYâN MINH QUÂN NGHIÊN CþU CÁC CH¾T XÚC TÁC CHO PH¾N þNG GHÉP NÞI C-N Đà TâNG HþP CÁC HþP CH¾T DÞ VÒNG PYRIDOIMIDAZOINDOLE, CARBAZOLE VÀ CARBOLINE LUÀN ÁN TI¾N SĨ HÓA HàC Mã sá: 9.14 NG¯äI H¯âNG DÀN KHOA HàC 1. Trần Quang H°ng Hà Nßi – 2024 i LÞI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án này là sản ph¿m cÿa quá trình nghiên cāu cÿa bản thân d°ãi sự h°ãng dÁn khoa hác cÿa tập thể h°ãng dÁn. Những kết quả nghiên cāu đã đ°ÿc công bá chung vãi các tác giả khác đều đ°ÿc sự đồng thuận cÿa đồng tác giả khi đ°a vào vào luận án này. Tất cả sá liáu và kết quả đ°ÿc trình bày đều hoàn toàn trung thực và ch°a từng xuất hián trong bất kỳ công trình nghiên cāu nào ngo¿i trừ những công trình công bá cÿa bản thân và nhóm nghiên cāu.

Tôi cam kết rằng tất cả các tài liáu tham khảo đ°ÿc trích dÁn đầy đÿ, trung thực và rõ ràng, đảm bảo tính chính xác và sự đồng nhất trong quá trình nghiên cāu. Luận án này đã đ°ÿc hoàn thành trong khoảng thåi gian tôi làm nghiên cāu sinh t¿i Hác vián Khoa hác và Công nghá, Vián Hàn lâm Khoa hác và Công nghá Viát Nam. Đồng thåi, tôi xác nhận rằng mái công đo¿n và kết quả cÿa luận án đều tuân thÿ quy đßnh cÿa Hác vián. năm 2024 T愃Āc gik luãn 愃Ān NCS.

Nguyãn Minh Quân ii LÞI C¾M ¡N Vãi lòng biết ¡n sâu sắc, tôi muán bày tß lòng biết ¡n chân thành đến GS. Nguyßn Văn Tuyến và TS. Trần Quang H°ng, những ng°åi thầy trực tiếp h°ãng dÁn, tận tâm chỉ bảo, giúp đỡ tôi suát quá trình hác tập và hoàn thành luận án. Sự hß trÿ cÿa các thầy là nguồn đáng viên to lãn để tôi thực hián công viác nghiên cāu.

Tôi cũng xin đ°ÿc gửi låi cảm ¡n chân thành đến PGS.TS Đặng Thß Tuyết Anh, TS. Lê Nhật Thùy Giang, TS. Nguyßn Hà Thanh cùng các nghiên cāu viên trong phòng Hóa d°ÿc, phòng Hóa sinh āng dāng, cũng nh° các cán bá t¿i Vián Hóa hác, ng°åi đã hß trÿ tôi mát cách tận tâm về mặt thực nghiám trong quá trình thực hián luận án. Låi cảm ¡n cũng đ°ÿc dành đến các thầy cô Khoa Hóa hác, Hác vián Khoa hác và Công nghá, đã dành thåi gian giảng d¿y và h°ãng dÁn cho tôi hoàn thành các hác phần và chuyên đề trong ch°¡ng trình đào t¿o.

Tôi cũng muán gửi låi cảm ¡n đặc biát đến Ban Lãnh đ¿o, phòng Đào t¿o, và các phòng chāc năng cÿa Hác vián Khoa hác và Công nghá, đã hß trÿ tôi vãi các thÿ tāc liên quan đến hác tập và thực hián luận án. Tôi cũng mong muán bày tß lòng biết ¡n sâu sắc đến Ban lãnh đ¿o c¡ quan công tác đã t¿o ra điều kián thuận lÿi về thåi gian, công viác và thÿ tāc để tôi có thể hác tập và nghiên cāu mát cách hiáu quả. Cuái cùng, låi cảm ¡n đ°ÿc gửi đến gia đình, ng°åi thân, b¿n bè, và đồng nghiáp, những ng°åi đã luôn đồng hành và hß trÿ tôi trong mái khía c¿nh suát quá trình thực hián luận án. năm 2024 T愃Āc gik luãn 愃Ān NCS.

Nguyãn Minh Quân iii DANH MĀC CÁC CHĀ VI¾T T¾T Ký hiåu Diãn giki AcOH Acetic acid AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome 3 Hái chāng suy giảm mißn dßch mắc phải do virus HIV aq. Dung dßch [bmim+][Br-] 1-Butyl-3-methylimidazolium bromide DABCO 1,4-diazabicyclo[2.2]octane DBU 1,8-Diazabicyclo[5.0]undec-7-ene DCM Dichloromethane dd doublet of doublet DMF N,N-Dimethylformamide DMF-DMA N,N-dimethylformamide dimethyl acetal DNA Deoxyribonucleic acid EDDA Ethylenediaminediacetic acid Et3N Triethylamine EtOAc Ethyl acetate FTIR Fourier Transform Infrared Spectroscopy 3 phổ hồng ngo¿i biến đổi Fourier HMBC Heteronuclear mutiple bond connectivity 3 Phổ HMBC (Phổ t°¡ng tác dß h¿t nhân qua nhiều liên kết) HSQC Heteronuclear single-quantum coherence 3 Phổ HSQC (Phổ t°¡ng tác dß h¿t nhân qua mát liên kết) HRMS High Resolution Mass Spectrometry 3 Phổ khái l°ÿng phân giải cao hTopII human topoisomerase II 3 enzyme topoisomerase II ở ng°åi IC50 Half maximal inhibitory concentration 3 Nồng đá tác dāng āc chế 50% sự tăng sinh dòng tế bào thử nghiám IR Infrared Spectroscopy 3 Phổ hồng ngo¿i K562 Dòng tế bào ung th° máu K562 KB Dòng tế bào ung th° biểu mô KB iv LDA Lithium diisopropylamide Lu-1 Dòng tế bào ung th° phổi Lu-1 m multiplet MCF-7 Dòng tế bào ung th° vú MCF-7 MeCN Acetonitrile Mn(OAc)3 Manganese(III) acetate MTT 3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5 diphenyl tetrazolium bromide PBS Phosphate-buffered saline PC-3 Dòng tế bào ung th° biểu mô tuyến tiền liát PC-3 Pd(OAc)2 Palladium (II) acetate Ph3P Triphenylphosphine p-TsOH p-Toluenesulfonic acid q quartet Rnase Ribonuclease: enzyme thÿy phân liên kết cÿa phân tử RNA rt Nhiát đá phòng s singlet t triplet td triplet of doublet t-BuOH tert-Butanol THF Tetrahydrofuran TLC Thin Layer Chromatography 3 Sắc ký lãp mßng ∆ Đun nóng 13 C NMR Phổ cáng h°ởng từ h¿t nhân carbon 13C 1 H NMR Phổ cáng h°ởng từ h¿t nhân proton 1H v DANH MĀC S¡ Đà S¡ đồ 1. Tổng hÿp imidazo[1,2-a]pyridine d°ãi điều kián không xúc tác. Tổng hÿp imidazo[1,2-a]pyridine từ ³-tosyloxyketone và từ ketone.

Tổng hÿp imidazo[1,2-a]pyridine từ các ketone bằng cách tổng hÿp t¿i chß các ³-iodoketone. Tổng hÿp imidazo[1,2-a]pyridine đ°ÿc xúc tác bởi đồng (Cu) giữa ³- diazoketone và 2-aminopyridine. Tổng hÿp imidazo[1,2-a]pyridine từ muái alkynyl(phenyl)iodonium. Tổng hÿp imidazo[1,2-a]pyridine từ 1-bromo-2-phenylacetylene/1,1- dibromo-2-phenylethene.

Tổng hÿp imidazo[1,2-a]pyridine từ các arylglyoxal hydrate. Tổng hÿp imidazo[1,2-a]pyridine bằng phản āng gắn đôi Tandem. Tổng hÿp imidazopyridin thông qua quá trình khử amin nái phân tử đ°ÿc xúc tác bởi Cu(II)/Fe(III) cÿa ankin. C¡ chế phản āng khử amin nái phân tử đ°ÿc xúc tác bởi Cu(II)/Fe(III) cÿa ankin.

Tổng hÿp các dÁn xuất imidazo[1,2-a] -pyridin từ 2-aminopyridin và keton thông qua chāc năng hóa liên kết C3H cÿa keton aryl. C¡ chế cÿa phản āng tổng hÿp các dÁn xuất từ 2-aminopyridin và keton thông qua chāc năng hóa liên kết C3H cÿa keton aryl. Ph°¡ng pháp tổng hÿp Fischer 3 Borsche. Phản āng đóng vòng Fischer 3 Borsche cÿa hydrazone.

DÁn xuất benzo[c]carbazole tổng hÿp từ các hÿp chất 2,2’-diaminobiaryl. Ph°¡ng pháp Graebe 3 Ullmann. Tổng hÿp carbazole qua trung gian palladacycle. Tổng hÿp carbazole bằng phản āng đóng vòng 2-iododiphenylamine-2- carboxylic.

Tổng hÿp carbazole theo ph°¡ng pháp Fagnou. Tổng hÿp carbazole theo ph°¡ng pháp Larock. Tổng hÿp carbazole theo ph°¡ng pháp Ackermann và Althammer. Tổng hÿp carbazole sử dāng hypervalent Iodine.

Tổng hÿp carbazole sử dāng há xúc tác Ir/Cu. C¡ chế tổng hÿp carbazole sử dāng há xúc tác Ir/Cu. Tổng hÿp carbazole bằng phản āng coupling Buchwald-Hartwig. Quy trình tổng hÿp ³-carboline bằng phản āng Graebe-Ullmann cải tiến.

Tổng hÿp ³-carboline qua phản āng Diels-Alder. Tổng hÿp ³-carboline qua phản āng Diels-Alder-Alder (IEDDA) yêu cầu electron nghßch đảo. Tổng hÿp ³-carboline bằng phản āng ghép đôi Suzuki-Miyaura. Tổng hÿp ³-carboline bằng phản āng ghép Stille xúc tác vãi palladium.

Tổng hÿp ³-carboline bằng phản āng Pictet-Spengler. Tổng hÿp ³-carboline bằng phản āng ghép đôi đ°ÿc xúc tác vãi palladium. Tổng hÿp ³-carboline bằng ph°¡ng pháp vòng hóa vãi xúc tác vàng. Tổng hÿp ´-carboline thông qua phản āng Graebe-Ullmann biến tính.

Tổng hÿp ´-carboline thông qua phản āng Pictet-Spengler. Tổng hÿp ´-carboline thông qua phản āng Diels-Alder. Tổng hÿp ´-carboline vãi xúc tác palladium. Tổng hÿp ´-carboline vãi xúc tác đồng.

Tổng hÿp ´-carboline qua phản āng ng°ng tā vãi xúc tác axit. Quy trình tổng hÿp các dÁn xuất 5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole. Quy trình tổng hÿp các dÁn xuất 8-methyl-5-aryl-5H- pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole. Tổng hÿp 9H-carbazole đ°ÿc benzyl và alkyl hóa.

Tổng hÿp 9H-carbazole đ°ÿc aryl hóa. Tổng hÿp các hÿp chất bis-carbazole. Tổng hÿp 3-bromo-4-(2-bromophenyl)pyridine. Ghép CN kép vãi các dÁn xuất amine để tổng hÿp dÁn xuất ³-carboline.

Tổng hÿp các hÿp chất 3-bromo-2-(2-bromophenyl)pyridine. Ghép CN kép vãi các dÁn xuất amine. Tổng hÿp chất trung gian 2-(2-bromophenyl)-3-iodo-6-methylimidazo[1,2- a]pyridine (7). Phản āng tổng hÿp PIDI.

S¡ đồ phản āng tổng hÿp các dÁn xuất cÿa 5-aryl-5H- pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole 167. Tổng hÿp chất trung gian 2-(2-bromophenyl)-3-iodo-6-methylimidazo[1,2- a]pyridine (7). S¡ đồ phản āng tổng hÿp các dÁn xuất cÿa 8-methyl-5-aryl-5H- pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole. Phản āng tổng hÿp hÿp chất carbazole 171a.

Tổng hÿp các dÁn xuất 9H-carbazole 171a-q. Tổng hÿp hÿp chất bis-carbazole 171r. C¡ chế đề xuất phản āng tổng hÿp hÿp chất 9H-carbazole 171. Tổng hÿp các dÁn xuất ³-carboline 175.

Tổng hÿp dÁn xuất ³-carbolines 175a. Tổng hÿp các hÿp chất ³-carboline 175. C¡ chế phản āng tổng hÿp các dÁn xuất ³-carboline. Tổng hÿp các dÁn xuất · -carbolines 177a.

Tổng hÿp các dÁn xuất · -carbolines 177a-o sử dāng xúc tác CuI. Tổng hÿp các dÁn xuất · -carbolines 177q-t sử dāng xúc tác CuCl2. Tổng hÿp các hÿp chất ³-carboline 175 sử dāng xúc tác Cu.88 viii DANH MĀC B¾NG Bảng 1. Tái °u hóa phản āng tổng hÿp PIDI.

Tái °u hóa phản āng tổng hÿp hÿp chất carbazole 171a. Tái °u hóa phản āng tổng hÿp dÁn xuất ³-carbolines 175a. Tái °u hóa phản āng tổng hÿp các dÁn xuất · -carbolines 177a. So sánh hiáu suất tổng hÿp các dÁn xuất ³-carboline 175.88 ix DANH MĀC HÌNH Hình 1.

Các thuác có chāa gác imidazo[1,2-a]pyridin. Cấu trúc cÿa các hÿp chất carbazole alkaloid có trong tự nhiên. Mát sá hÿp chất carbazole tiêu biểu đã đ°ÿc sử dāng làm thuác cháng ung th°. Cấu trúc cÿa ³-carboline, ³-carboline, ´-carboline, ·-carboline và các dÁn xuất cÿa chúng.

Cấu trúc cÿa các hÿp chất dß vòng indole. Các con đ°ång tổng hÿp PIDI đã công bá và dự kiến. Cấu trúc cÿa mát sá phái tử hai càng. Phổ 1H NMR cÿa hÿp chất 167f.

Phổ 13C NMR cÿa hÿp chất 167f. Cấu trúc cÿa hÿp chất 167f (CCDC number 1874276) xác đßnh bằng ph°¡ng pháp nhißu x¿ tia X đ¡n tinh thể. C¡ chế phản āng đề xuất sử dāng há xúc tác Pd-Cu cho phản āng tổng hÿp PIDI. Phổ 1H NMR cÿa hÿp chất 169d.

Phổ 13C NMR cÿa hÿp chất 169d. Mát sá hÿp chất carbozole tiêu biểu. Phổ 1H NMR cÿa hÿp chất 171e. Phổ 13H NMR cÿa hÿp chất 171e.

Mát sá hÿp chất alkaloid chāa khung carbazole. Phổ 1H NMR cÿa hÿp chất 175a. Phổ 13H NMR cÿa hÿp chất 175a. Phổ 1H NMR cÿa hÿp chất 177a.

Phổ 13C NMR cÿa hÿp chất 177a .ii DANH MĀC CÁC CHĀ VI¾T T¾T. viii DANH MĀC HÌNH. 1 Ch°¢ng 1: TâNG QUAN. Tãng quan vß d¿n xu¿t imidazo[1,2-a]pyridine.

Tổng hÿp các dÁn xuất imidazo[1,2-a]pyridine qua phản āng ng°ng tā. Tổng hÿp các dÁn xuất imidazo[1,2-a]pyridine qua phản āng gép đôi giữa 2-aminopyridine và nitroolefin. Tổng hÿp các dÁn xuất imidazo[1,2-a]pyridine qua phản āng ghép nái oxi hóa. Phản āng ghép nái oxi hóa giữa 2-aminopyridine và ketone.