Luận án tiến sĩ: Tổng hợp dẫn xuất thiophene, quinoxaline và furan

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Lại Năng Duy NGHIÊN CỨU, PHÁT TRIỂN MỘT SỐ PHẢN ỨNG TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA THIOPHENE, QUINOXALINE VÀ FURAN BẰNG VIỆC SỬ DỤNG LƯU HUỲNH LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà Nội – 2024 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Lại Năng Duy NGHIÊN CỨU, PHÁT TRIỂN MỘT SỐ PHẢN ỨNG TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA THIOPHENE, QUINOXALINE VÀ FURAN BẰNG VIỆC SỬ DỤNG LƯU HUỲNH Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 9440112.02 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. TS MẠC ĐÌNH HÙNG 2. NGUYỄN THANH BÌNH Hà Nội – 2024 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do chính tôi và các cộng sự thực hiện. Các số liệu và kết quả được đưa ra trong luận án là trung thực và chưa từng công bố trong bất kì nghiên cứu nào mà không phải là công trình của tác giả.

Hà Nội, Ngày 04 tháng 12 năm 2024 Tác giả luận án Lại Năng Duy LỜI CẢM ƠN Luận án tiến sĩ này được thực hiện tại Phòng thí nghiệm Hóa dược - Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội. Lời đầu tiên, tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành và lòng biết ơn sâu sắc tới PGS. Mạc Đình Hùng. Thầy đã tận tình hướng dẫn và tạo điều kiện thuận lợi nhất để tôi thực hiện luận án.

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến TS. Nguyễn Thanh Bình thuộc Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên – Đại Học Paris-Saclay (Cộng hòa Pháp) đã có những chỉ dẫn khoa học quý báu trong quá trình tôi thực hiện luận án. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô giáo trong Khoa Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên đã truyền đạt kiến thức cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến đơn vị công tác của tôi là Trường THPT chuyên Lê Hồng Phong – Nam Định đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi thực hiện luận án.

Tôi xin gửi lời cám ơn tới các thành viên của Phòng thí nghiệm Hóa Dược đã luôn giúp đỡ tôi trong thời gian hoàn thành luận án. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn toàn thể gia đình đã luôn ở bên cạnh động viên, giúp đỡ, chia sẻ những khó khăn trong cuộc sống để tôi hoàn thành luận án này. Hà Nội, Ngày 04 tháng 12 năm 2024 Tác giả luận án Lại Năng Duy MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT. 5 DANH MỤC HÌNH.

9 DANH MỤC BẢNG. 12 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.1 Tổng hợp các dẫn xuất thiophene .1 Tổng hợp các 2-aminothiophene sử dụng lưu huỳnh.2 Tổng hợp các aryl thiophene sử dụng lưu huỳnh .3 Tổng hợp các 2-aryl-3-cyanothiophene .2 Tổng hợp các dẫn xuất quinoxaline .1 Tổng hợp dẫn xuất quinoxaline sử dụng các ketone .2 Tổng hợp dẫn xuất quinoxaline sử dụng các alcohol .3 Tổng hợp dẫn xuất quinoxaline sử dụng các alkyne .4 Tổng hợp dẫn xuất quinoxaline sử dụng lưu huỳnh .5 Tổng hợp các 3-arylquinoxaline-2-thione .3 Tổng hợp các dẫn xuất furan đa nhóm thế .1 Các phản ứng không oxy hóa khử tạo vòng furan .2 Các phản ứng tạo vòng furan có sử dụng kim loại chuyển tiếp .3 Các phản ứng tạo vòng furan không sử dụng kim loại chuyển tiếp .54 1 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM .1 Tổng hợp các dẫn xuất thiophene .1 Tổng hợp các 2-aryl-3-cyanothiophene và 2-aminothiophene .2 Tổng hợp các ethyl thiophene-3-carboxylate .2 Tổng hợp các 3-arylquinoxaline-2-thione.3 Tổng hợp các dẫn xuất furan đa nhóm thế. 105 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .1 Tổng hợp các 2-aryl-3-cyanothiophene .2 Tổng hợp các 3-arylquinoxaline-2-thione.3 Tổng hợp các dẫn xuất furan đa nhóm thế. 156 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ.

157 TÀI LIỆU THAM KHẢO. 172 2 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Viết đầy đủ Ac acetyl Alk alkyl Ar aryl Bz benzoyl 13 C NMR carbon-13 nuclear magnetic resonance spectroscopy (phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13) DABCO 1,4-diazabicyclo[2.2]octane DBU 1,8-diazabicyclo[5.0]undec-7-ene DIPEA N,N-diisopropylethylamine DMF dimethylformamide DMSO dimethyl sulfoxide eq. phương trình equiv đương lượng Et ethyl EWG nhóm hút electron 1 H NMR proton nuclear magnetic resonance spectroscopy (phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) HRMS high resolution mass spectroscopy (phổ khối lượng độ phân giải cao) HetAr gốc dị vòng thơm i-Pr isopropyl Me methyl MW microwave (vi sóng) NBS N-bromosuccinimide Ph phenyl PTSA p-toluenesulfonic acid Py pyridine 3 s singlet d doublet t triplet q quartet m multiplet dd double-doublet dt double-triplet r.t nhiệt độ phòng Tf triflate t-Bu tert-butyl TN thí nghiệm Ts tosyl 4 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1. Một số phản ứng ngưng tụ cổ điển tạo vòng thiophene.

Một số phản ứng tạo vòng thiophene có sử dụng kim loại chuyển tiếp. Phản ứng Gewald tổng hợp các 2-aminothiophene. Tổng hợp các 2-amino-4-(3-trifluoromethylphenyl)thiophene. Tổng hợp các 2-amino-5-cyanothiophene.

Phản ứng Gewald sử dụng năng lượng vi sóng. Phản ứng Gewald loại mở vòng. Tổng hợp các boronat sử dụng phản ứng Gewald. Phản ứng bốn thành phần Michael-Gewald.

Phản ứng một bình bốn thành phần tổng hợp vòng thiophene. Tổng hợp các 2-amino-3-arylthiophene. Tổng hợp các 2-aminothiophene từ enaminone. Sự ngưng tụ sulfur hóa của các ketone.

Phản ứng ba thành phần tổng hợp các 2-arylthiophene. Phản ứng bốn thành phần tổng hợp các 3-arylthiophene. Tổng hợp vòng thiophene từ chalcone và hợp chất 1,3-dicarbonyl. Tổng hợp các thiophene từ dienol silyl ether.

Tổng hợp tetramethyl thiophenetetracarboxylate. Tổng hợp các 2,5-diarylthiophene. Tổng hợp các thiophenedicarboxylate. Tổng hợp các 3-SCF2H-4-CF3-thiophene.

Tổng hợp vòng thiophene từ tert-cyclobutanol. Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-3-cyanothiophene. Phương pháp tổng hợp bộ khung quinoxaline. Tổng hợp các quinoxaline từ các benzil.

Tổng hợp các quinoxaline từ các 1,3-diketone. Tổng hợp các quinoxaline từ các phenacyl bromide. Tổng hợp các quinoxaline sử dụng xúc tác CuCl2. Tổng hợp các quinoxaline từ các α-hydroxyl ketone.

Tổng hợp các quinoxaline từ 2-iodo benzoic acid. Tổng hợp các quinoxaline từ 1,2-dinitrobenzene. Tổng hợp các quinoxaline từ các o-nitroaniline. Tổng hợp các quinoxaline sử dụng PdI2.

Tổng hợp các quinoxaline từ alkyne sử dụng Cu(OAc)2. Tổng hợp các quinoxaline từ alkyne. Tổng hợp các quinoxaline từ alkyne mang nhóm hút electron. Tổng hợp các quinoxaline sử dụng iodine.

Tổng hợp các quinoxaline từ alkynone. Tổng hợp các quinoxaline từ 2-arylethylamine. Tổng hợp các quinoxaline từ các cinnamic acid. Tổng hợp các quinoxaline từ các cycloalkanone.

Tổng hợp các quinoxaline từ các acetophenone hoặc tetralone. Tổng hợp các quinoxaline từ các sulfoxonium ylide. Tổng hợp các quinoxaline từ các o-hydroxyacetophenone. Tổng hợp các quinoxaline từ các indole.

Tổng hợp các quinoxaline từ các acetophenone. Tổng hợp phenylquinoxaline-2(1H)-thione bằng phương pháp chuyển hóa nhóm chức. Tổng hợp phenylquinoxaline-2(1H)-thione từ acyl thioformanilide. Tổng hợp phenylquinoxaline-2(1H)-thione từ phenacyl sulfoxide.

Tổng hợp phenylquinoxaline-2(1H)-thione từ α-nitroketene N,S- anilinoacetal. Tổng hợp các (2-furyl)methyl thioether. Tổng hợp các 2-trifluoromethyl furan. Tổng hợp các furan ba nhóm thế từ vinyl dichloride.

Tổng hợp các furan đa nhóm thế từ enynol. Tổng hợp các furan đa nhóm thế từ eneyne-ketone liên hợp. Tổng hợp furan từ các alkyne. Tổng hợp furan bốn nhóm thế từ hợp chất 1,3-dicarbonyl.

Tổng hợp furan từ các carboxylic acid α,β-không no. Tổng hợp 3-carbonylfuran từ các alkenyl. Tổng hợp furan từ các α-haloketone. Tổng hợp các 3-iodofuran từ 3-alkynyl-1,2-diol.

Tổng hợp các dẫn xuất của 2-metylfuran. Tổng hợp các 3-iodofuran từ 2-(1-alkynyl)-2-alken-1-one. Tổng hợp các 3-iodofuran từ oxirane. Tổng hợp các 3-iodofuran từ enyne acetate.

Tổng hợp các diiodofuran từ alkynone. Tổng hợp vòng furan từ α-isopropylidene ketone. Tổng hợp các furan-3-carboxylate từ α-propargyl-β-ketoester. Tổng hợp các furan-2-carboxylate sử dụng DMSO.

Tổng hợp các 2-aryl-3-cyanothiophene và 2-aminothiophene. Tổng hợp các ethyl thiophene-3-carboxylate. Tổng hợp các dẫn xuất quinoxaline. Tổng hợp các dẫn xuất furan.

Phản ứng tổng hợp 2-aminothiophene từ chalcone. Phản ứng tổng hợp 3-cyanothiophene và 2-aminothiophene. Khảo sát phản ứng giữa chalcone 1.4 Sự tạo thành của các thiophene-3-carboxylate 1. Cơ chế đề xuất cho phản ứng tạo vòng thiophene.

Diamine hóa, oxy hóa các alkyne 2. Phản ứng của alkyne với alkylamine và lưu huỳnh. Khảo sát phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinoxaline. Khảo sát phạm vi của phản ứng với diamine đối xứng.

Khảo sát phạm vi của phản ứng với diamine không đối xứng. Các thí nghiệm kiểm chứng cơ chế phản ứng tạo vòng quinoxaline. Cơ chế đề xuất cho phản ứng tạo vòng quinoxaline. Tổng hợp benzo[4,5]thieno[2,3-b]quinoxaline 2.

Tổng hợp 3-phenylquinoxaline-2(1H)-thione (2.3aa) từ các alkene. Sự khác biệt trong phản ứng của S8 với 3. Nghiên cứu phạm vi phản ứng khi thay đổi chalcone. Nghiên cứu phạm vi phản ứng khi thay đổi deoxybenzoin.

Các thí nghiệm kiểm chứng cơ chế phản ứng tạo vòng furan. Cơ chế đề xuất cho phản ứng tạo vòng furan.154 8 DANH MỤC HÌNH Hình 1. Thiophene và một số dẫn xuất thiophene. Một số dẫn xuất 2-aminothiophene dùng làm thuốc.

Sự chuyển hóa nhóm chức của 3-cyanothiophene. Các 3-cyanothiophene được phát triển cho pin mặt trời hữu cơ. Quinoxaline và một số dẫn xuất quinoxaline. Một số hợp chất quinoxaline-2-thione có hoạt tính sinh học.

Furan và một số dẫn xuất furan. Phổ 1H NMR của hợp chất (5-amino-3-phenylthiophene-2,4- diyl)bis(phenylmethanone) (1. Phổ 13C NMR của hợp chất (5-amino-3-phenylthiophene-2,4- diyl)bis(phenylmethanone) (1. Cấu trúc phân tử (5-amino-3-phenylthiophene-2,4- diyl)bis(phenylmethanone) (1.

Phổ 1H NMR của hợp chất 5-benzoyl-2,4-diphenylthiophene-3- carbonitrile (1. Phổ 13C NMR của hợp chất 5-benzoyl-2,4-diphenylthiophene-3- carbonitrile (1. Cấu trúc phân tử 5-benzoyl-2,4-diphenylthiophene-3-carbonitrile (1. Phổ 1H NMR của hợp chất ethyl 5-benzoyl-2,4-diphenylthiophene-3- carboxylate (1.

Phổ 1H NMR của hợp chất ethyl 5-benzoyl-2,4-diphenylthiophene-3- carboxylate (1. Cấu trúc của ethyl 5-benzoyl-2,4-diphenylthiophene-3-carboxylate (1. Phổ 1H NMR của 3-phenylquinoxaline-2(1H)-thione (2. Phổ 13C NMR của 3-phenylquinoxaline-2(1H)-thione (2.

Cấu trúc phân tử của 3-phenylquinoxaline-2(1H)-thione (2. Cấu trúc phân tử (E)-2-benzylidene-4-phenyl-1,3-dithiole (2. Phổ 1H NMR của hợp chất benzo[4,5]thieno[2,3-b]quinoxaline 2. Phổ 13C NMR của hợp chất benzo[4,5]thieno[2,3-b]quinoxaline 2.

Cấu trúc phân tử benzo[4,5]thieno[2,3-b]quinoxaline (2. Phổ 1H NMR của phenyl(3,4,5-triphenylfuran-2-yl)methanone (3. Phổ 13C NMR của phenyl(3,4,5-triphenylfuran-2-yl)methanone (3.150 10 DANH MỤC BẢNG Bảng 3. Khảo sát phạm vi của phản ứng giữa chalcone và benzoylacetonitrile.

Sự biến đổi tỉ lệ sản phẩm theo cấu trúc và tỉ lệ mole của base hoạt hóa. Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinoxaline. Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp dẫn xuất furan. Lý do lựa chọn nội dung nghiên cứu Các hợp chất dị vòng từ lâu đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều ngành khoa học, kĩ thuật, cũng như trong đời sống.

Nằm trong số những dị vòng phổ biến nhất, các dẫn xuất của thiophene, quinoxaline và furan là thành phần quan trọng của nhiều hợp chất thiên nhiên, dược phẩm, mĩ phẩm hay các loại vật liệu có chức năng đa dạng khác nhau. Mặc dù đã có nhiều phương pháp tổng hợp các dị vòng trên được biết đến nhưng hóa học hữu cơ hiện đại vẫn luôn hướng đến tìm kiếm và phát triển các phản ứng tổng hợp mới nhằm đạt được hiệu quả kinh tế cao hơn nhưng đồng thời cũng phải thân thiện với môi trường hơn. Sử dụng trực tiếp lưu huỳnh trong các quá trình tổng hợp dị vòng là một hướng nghiên cứu rất đáng chú ý. Lưu huỳnh là một nguồn nguyên liệu thô rẻ tiền và dễ kiếm.

Hàng năm, quá trình chế biến dầu mỏ và khí thiên nhiên tạo ra khoảng 70 triệu tấn lưu huỳnh phụ phẩm sản xuất.