Luận án tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học ketone α,β-không no - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- LÊ PHONG TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ KETONE ,-KHÔNG NO CÓ CẤU TRÚC TƯƠNG TỰ TRONG THIÊN NHIÊN LUẬN ÁN TIẾN SỸ HOÁ HỌC HÀ NỘI – 2016 VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ …….***………… LÊ PHONG TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ KETONE ,-KHÔNG NO CÓ CẤU TRÚC TƯƠNG TỰ TRONG THIÊN NHIÊN LUẬN ÁN TIẾN SỸ HOÁ HỌC Chuyên ngành: Hoá học các Hợp chất Thiên nhiên Mã số: 62.17 Người hướng dẫn khoa học: 1. TS Lưu Văn Chính 2. TS Phan Văn Kiệm Hà Nội – LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong Luận án là trung thực và chưa từng có ai công bố trong các công trình nghiên cứu trước đây.

Toàn bộ các thông tin trích dẫn trong Luận án đã được chỉ rõ nguồn gốc xuất xứ. Tác giả luận án NCS Lê Phong LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn Thầy hướng dẫn khoa học TS. Lưu Văn Chính, Viện Hóa học các Hợp chất thiên nhiên, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam và PGS. Phan Văn Kiệm, Viện Hóa sinh biển, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong toàn bộ quá trình thực hiện Luận án.

Em cũng xin chân thành cảm ơn các Thầy, các Cô, các cán bộ Viện Hóa học các Hợp chất thiên nhiên, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã giảng dạy, hướng dẫn em hoàn thành các học phần và các chuyên đề trong Chương trình đào tạo. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn tập thể các cán bộ nhóm Tổng hợp hữu cơ, Viện Hóa học các Hợp chất thiên nhiên đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện Luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến Tập thể Lãnh đạo Viện Hóa học các Hợp chất thiên nhiên, Hội đồng khoa học, Bộ phận quản lý đào tạo và các Phòng ban đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu tại cơ sở. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến Ban Giám đốc Học viện Khoa học và Công nghệ, Hội đồng khoa học, Bộ phận quản lý đào tạo đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian thực hiện và bảo vệ Luận án.

Tôi cũng xin cảm ơn Đảng ủy, Lãnh đạo Viện Khoa học hình sự, Bộ Công an, Lãnh đạo và tập thể Phòng 4 đã cho phép, tạo điều kiện về thời gian, phương tiện thiết bị nghiên cứu, động viên tinh thần cho tôi trong quá trình học tập nghiên cứu. Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình, người thân và bạn bè đã hết lòng ủng hộ tôi, giúp đỡ tôi về cả tinh thần và vật chất trong suốt quá trình học tập và thực hiện Luận án. Hà Nội, ngày tháng năm 2016 Tác giả Luận án NCS Lê Phong MỤC LỤC MỞ ĐẦU.1 Giới thiệu về các hợp chất ketone α,β-không no.1 Đặc điểm cấu tạo, quang phổ.2 Các hợp chất ketone α,β-không no có nguồn gốc thực vật.3 Các ketone α,β-không no có nguồn gốc thực vật khác. Giới thiệu về zerumbone.

Một số chuyển hóa chính của zerumbone. Giới thiệu về chalcone.3 Phản ứng tổng hợp chalcone.1 Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Claisen-Schmidt.2 Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Wittig.3 Tổng hợp chalcone từ các bazơ Schiff.4 Tổng hợp chalcone từ các hợp chất cơ kim.5 Tổng hợp chalcone từ các dẫn xuất α,β-dibromochalcone.6 Tổng hợp chalcone bằng phản ứng quang hóa Fries.7 Tổng hợp chalcone từ các β-chlorovinyl ketone.4 Hoạt tính sinh học của các ketone α,β-không no.1 Hoạt tính gây độc tế bào.2 Hoạt tính chống sốt rét.3 Hoạt tính kháng khuẩn.4 Hoạt tính kháng nấm.5 Hoạt tính kháng viêm.6 Hoạt tính kháng virus.2 Giới thiệu về hoạt tính IDO và hoạt tính ức chế sự hình thành và phát triển khối u ba chiều trên thạch mềm.1 Hoạt tính ức chế IDO (indoleamine-2,3-dioxygenase).2 Hoạt tính ức chế sự hình thành và phát triển khối u 3 chiều trên thạch mềm 31 CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.1 Đối tượng nghiên cứu.2 Phương pháp nghiên cứu.1 Đối với zerumbone và dẫn xuất zerumbone oxide.2 Đối với các phản ứng tổng hợp chalcone.3 Hóa chất, thiết bị nghiên cứu.1 Hóa chất, dung môi.2 Thiết bị dùng cho nghiên cứu.4 Phương pháp đánh giá hoạt tính gây độc tế bào.1 Phương pháp thử khả năng gây độc tế bào (cytotoxicity).2 Phương pháp đánh giá hoạt tính ức chế sự hình thành và phát triển khối u 3 chiều trên thạch mềm in vitro.5 Phương pháp đánh giá hoạt tính IDO in vitro.38 CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM.1 Tổng hợp các dẫn xuất của zerumbone.1 Tổng hợp các tổ hợp (112-114) của azazerumbone và azazerumbone oxide với AZT.1 Chuẩn bị các azazerumbone (102, 103). Tổng hợp zerumbone oxime (100, 101).

Chuyển vị Beckmann zerumbone oxime.2 Chuẩn bị các azazerumbone oxide (107, 108). Tổng hợp zerumbone oxide (104). Tổng hợp zerumbone oxide oxime 105, 106. Chuyển vị Beckmann zerumbone oxide oxime.3 Tổng hợp các azazerumbone và azazerumbone oxide propargyl (109-111) .4 Qui trình chung cho phản ứng đóng vòng Click triazole của các azazerumbone propargyl (109, 110) và azazerumbone oxide propargyl (111) với AZT.2 Tổng hợp các tổ hợp của các azazerumbone và azazerumbone oxide với artemisinin (116-118).2 Qui trình chung cho tổng hợp các tổ hợp của các azazerumbone, azazerumbone oxide với artemisinin (116-118).3 Tổng hợp các tổ hợp của azazerumbone và azazerumbone oxide với PBr 121-122.1 Tổng hợp PBr 120.2 Qui trình chung tổng hợp các sản phẩm của azazerumbone và azazerumbone oxide với PBr (121-122).4 Tổng hợp azazerumbone acetic acid (124).1 Tổng hợp ethyl azazerumbone acetate (123).2 Tổng hợp azazerumbone acetic acid (124).2 Tổng hợp các chalcone chứa các nucleobase và dẫn xuất có nguồn gốc thiên nhiên.1 Tổng hợp các chalcone chứa vòng thymine (148-158).1 Tổng hợp 5ꞌ-chloromethyl-2ꞌ-hydroxyacetophenone (126).2 Tổng hợp 5ꞌ-thyminylmethyl-2ꞌ-hydroxyacetophenone (127).3 Tổng hợp 3-chloromethyl-4-methoxybenzaldehyde (130a).4Qui trình chung cho tổng hợp các dẫn xuất của 4- methoxybenzaldehyde (143-145).5 Tổng hợp các chalcone chứa vòng thymine không chứa nhóm – OH ở hợp phần aldehyde 148-152, 156-158.6 Tổng hợp các chalcone chứa vòng thymine có nhóm –OH ở hợp phần aldehyde 153-155.2 Tổng hợp các chalcone chứa vòng uracil 159-168.1 Tổng hợp 5ꞌ-uracilylmethyl-2ꞌ-hydroxyacetophenone (128).2 Tổng hợp các chalcone chứa vòng uracil không chứa nhóm -OH ở hợp phần aldehyde (159-162, 166-168).3 Tổng hợp các chalcone chứa vòng uracil có hợp phần aldehyde chứa nhóm –OH (163-165).3 Tổng hợp các chalcone chứa vòng 5-fluorouracil (171-179).2 Qui trình chung cho tổng hợp 4-methoxy-3- thyminylmethylbenzaldehyde (146) và 4-methoxy-3- uracilylmethylbenzaldehyde (147).3Qui trình chung để tổng hợp các chalcone chứa vòng 5- fluorouracil (171-179).4 Tổng hợp các tổ hợp của chalcone và 5-fluorouracil thông qua cầu liên kết 1,2,3 triazole (189-193).3 Tổng hợp các ketone α,β-không no khác.1 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm imidazole 196-202.2 Tổng hợp các chalcone chứa vòng imidazole.2 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm phenylacetamide 205- 211 62 3.1 Tổng hợp 5ꞌ-cyanomethyl-2ꞌ-hydroxyacetophenone 203.2 Tổng hợp 3'-acetyl-4'-hydroxyphenylacetamide 204.3 Qui trình chung tổng hợp các 2'-hydroxy-5'-chalconylacetamide 205-211 .3 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm methoxymethyl 216- 230 64 3.1 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm methoxymethyl từ 2ꞌ-hydroxyacetophenone 216-223.

Tổng hợp 5ꞌ-methoxymethyl-2ꞌ-hydroxyacetophenone 212. Tổng hợp các 5ꞌ-methoxymethyl-2ꞌ-hydroxychalcone 216-223.2 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm methoxymethyl từ 4ꞌ-hydroxyacetophenone 224-230. Tổng hợp 3ꞌ-chloromethyl-4ꞌ-hydroxyacetophenone 214. Tổng hợp 3ꞌ-methoxymethyl-4ꞌ-hydroxyacetophenone 215.

Qui trình chung tổng hợp các 3ꞌ-methoxymethyl-4ꞌ-hydroxychalcone 224-230 .4 Tổng hợp một số các chalcone chứa nhóm 4-isopropyl khác 233-237.1 Qui trình chung tổng hợp các chalcone 233-235.2 Tổng hợp chalcone 236.3 Tổng hợp 4'-hydroxy-3'-(piperidinylmethyl)-4-isopropylchalcone (237) 68 3.4 Nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của các ketone α,β-không no tổng hợp được.5 Nghiên cứu hoạt tính ức chế sự hình thành và phát triển khối u 3 chiều trên thạch mềm của một số ketone α,β-không no tổng hợp được.6 Phương pháp xác định hoạt tính ức chế IDO.69 CHƯƠNG IV. KẾT QUẢ THẢO LUẬN.1 Tổng hợp một số dẫn xuất ketone α,β-không no có cấu trúc tương tự trong thiên nhiên.1 Tổng hợp các dẫn xuất của zerumbone.1 Tổ hợp của các azazerumbone với AZT.2 Tổ hợp các aza của zerumbone với dihydroartemisinin.3 Tổ hợp của các azazerumbone và azazerumbone oxide với PBr.4 Tổ hợp của các aza của zerumbone với acetic acid.2Tổng hợp một số chalcone chứa thymine, uracil và dẫn xuất 5- fluorouracil.1 Tổng hợp các hợp chất trung gian ketone chứa nhóm thymine, uracil và aldehyde chứa các dẫn xuất của piperazine.2 Tổng hợp một số chalcone chứa thymine.3 Tổng hợp một số chalcone chứa uracil.3 Tổng hợp một số chalcone chứa dẫn xuất 5-fluorouracil.2 Tổng hợp các dẫn xuất ketone α,β-không no khác.1 Tổng hợp các dẫn xuất ketone α,β-không no có chứa imidazole.2 Tổng hợp các dẫn xuất ketone α,β-không no có chứa nhóm phenylacetamide.3 Tổng hợp các dẫn xuất ketone α,β-không no có chứa nhóm methoxymethyl.4 Tổng hợp một số các chalcone chứa nhóm 4-isopropyl khác.3 Kết quả nghiên cứu hoạt tính sinh học của các hợp chất ketone α,β-không no đã tổng hợp.1 Hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất zerumbone.2 Hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa các nucleoside.1 Hoạt tính gây độc tế bào in vitro của các chalcone chứa thymine và uracil.2 Hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa 5-fluorouracil.3 Kết quả nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa nhóm acetamide.4 Kết quả nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa nhóm methoxymethyl trong vòng A.5 Nghiên cứu ảnh hưởng của hợp phần ketone đến hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone.6 Nghiên cứu hoạt tính ức chế Indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO).7 Nghiên cứu hoạt tính ức chế sự hình thành và phát triển của các khối u Hep-G2 trên thạch mềm.145 v DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1 Một số chalcone điển hình có hoạt tính sinh học từ thực vật 6 1.2 Một số các flavone điển hình từ thực vật và hoạt tính sinh học của 7 chúng 1.3 Một số ketone α,β-không no điển hình khác trong thực vật 9 4.1 Dữ liệu phổ NMR của 104 và 105/106 72 4.2 Dữ liệu phổ NMR của hợp chất 107 và 108 75 4.3 Dữ liệu phổ NMR của hợp chất 109, 110, 111 77 4.4 Dữ liệu phổ NMR của hợp chất 112, 113, 114 80 4.5 Dữ liệu phổ NMR của hợp chất 116, 117, 118 85 4.6 Dữ liệu phổ NMR của hợp chất 121, 122 87 4.7 Tín hiệu phổ 1H-NMR của chalcone chứa hợp phần thymine 98 4.8 Tín hiệu phổ 13C-NMR của chalcone chứa hợp phần thymine 100 4.9 Tín hiệu phổ 1H-NMR của chalcone chứa hợp phần uracil 104 4.10 Tín hiệu phổ 13C-NMR của chalcone chứa hợp phần uracil 106 4.11 Tín hiệu phổ 1H-NMR của chalcone chứa hợp phần 5-fluorouracil 111 4.12 Tín hiệu phổ 13C-NMR của chalcone chứa hợp phần 5-fluorouracil 112 4.13 Tín hiệu phổ 1H-NMR của chalcone chứa hợp phần 5-fluorouracil và 118 triazole 4.14 Tín hiệu phổ 13C-NMR của chalcone chứa hợp phần 5-fluorouracil và 119 triazole 4.15 Tín hiệu phổ 1H-NMR của chalcone chứa hợp phần Imidazole 123 4.