Ứng dụng tế bào gốc tủy xương điều trị đột quỵ nhồi máu não động mạch não giữa

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 LÊ CHI VIỆN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG TẾ BÀO GỐC TỦY XƯƠNG TỰ THÂN TRONG ĐIỀU TRỊ ĐỘT QUỴ NHỒI MÁU NÃO KHU VỰC ĐỘNG MẠCH NÃO GIỮA LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 LÊ CHI VIỆN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG TẾ BÀO GỐC TỦY XƯƠNG TỰ THÂN TRONG ĐIỀU TRỊ ĐỘT QUỴ NHỒI MÁU NÃO KHU VỰC ĐỘNG MẠCH NÃO GIỮA NGÀNH: KHOA HỌC THẦN KINH MÃ SỐ: 9720158 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. LÊ HỮU SONG 2. NGUYỄN HOÀNG NGỌC HÀ NỘI - 2023 LỜI CAM ĐOAN Tôi là Lê Chi Viện, nghiên cứu sinh Bộ môn Nội Thần kinh – Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược Lâm sàng 108, xin cam đoan: Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. Lê Hữu Song và PGS.

Nguyễn Hoàng Ngọc. Công trình này không trùng lặp với các nghiên cứu đã được công bố tại Việt Nam. Số liệu và thông tin trong nghiên cứu là chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin chịu trách nhiệm trước pháp luật về nội dung cam kết này.

Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Tác giả luận án Lê Chi Viện LỜI CẢM ƠN Để thực hiện thành luận văn nghiên cứu sinh này, tôi xin trân trọng cảm ơn Thường vụ Đảng ủy - Ban Giám đốc Bệnh viện TWQĐ 108 và Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược Lâm sàng 108, Bộ môn Nội Thần kinh đã trao cho tôi niềm vinh dự, tự hào khi được là học viên nghiên cứu sinh của Bộ môn Nội Thần kinh – Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược Lâm sàng 108. Xin trân trọng cảm ơn lãnh đạo Viện Thần kinh, lãnh đạo và tập thể Khoa Đột quỵ là đơn vị tôi đang công tác, cùng các khoa ban khác trong Bệnh viện, trong đó đặc biệt có Khoa Huyết học, Khoa Can thiệp tim mạch đã tạo điều kiện, hỗ trợ tôi trong suốt quá trình làm nghiên cứu và lấy số liệu để hoàn thành luận văn này. Đặc biệt, em xin gửi lời cảm ơn và biết ơn sâu sắc đến thầy cô hướng dẫn là PGS.TS Lê Hữu Song và PGS. Nguyễn Hoàng Ngọc, thầy cô đã từng bước chỉ dậy và đào tạo em hết sức tận tình, trách nhiệm, để em có thể hoàn thiện được luận văn và trưởng thành được trên con đường hoạt động nghiên cứu khoa học.

Em xin cảm ơn các thầy cô trong bộ môn, thầy cô trong hội đồng chấm đề cương, hội đồng chấm luận án cấp cơ sở và cấp trường đã đóng góp những ý kiến quý báu để em hoàn thiện luận văn này. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn bố mẹ và toàn thể gia đình đã luôn ở bên, là hậu phương vững chắc, động lực to lớn để tôi có thể an tâm công tác, học tập và nghiên cứu khoa học. Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Nghiên cứu sinh Lê Chi Viện DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt BDNF Brain-derived neurotrophic factor Yếu tố tăng trưởng thần kinh nguồn gốc từ não BI Bathel Index Chỉ số Bathel BM-MNC Bone marrow-derived Tế bào đơn nhân nguồn gốc mononuclear cell tủy xương BRS-H Brunnstrom recovery stages of Giai đoạn phục hồi vận động hand bàn tay theo Brunnstrom CT Computer tomography Chụp cắt lớp vi tính CTA Computer Tomography Chụp cắt lớp vi tính động Angiography mạch DSA Digital subtraction angiography Chụp mạch não số hóa xóa nền ĐM Động mạch ĐMNG Động mạch não giữa HSC Hematopoietic stem cells Tế bào gốc tạo máu MSC Mesenchymal stem cell Tế bào gốc trung mô MRI Magnetic Resonance Imaging Hình ảnh cộng hưởng từ MRA Magnetic resonance Angiography Chụp cộng hưởng từ động mạch mRS Modifiel Rankin Scale Thang điểm Rankin sửa đổi NIHSS National Institute of Health Thang điểm đột quỵ của Viện Stroke Scale nghiên cứu sức khỏe Quốc gia (Hoa Kỳ) NC Nhóm chứng NMN Nhồi máu não TB Tế bào TBG Tế bào gốc TBG TX Tế bào gốc tuỷ xương TM Tĩnh mạch TX Tủy xương VEGF Vascular endothelial growth Yếu tố tăng trưởng nội mô factor mạch máu MỤC LỤC CHƯƠNG 1. ĐẠI CƯƠNG NHỒI MÁU NÃO ĐỘNG MẠCH NÃO GIỮA.

Chẩn đoán nhồi máu não động mạch não giữa. Điều trị nhồi máu não động mạch não giữa. Tiên lượng NMN động mạch não giữa. ĐẠI CƯƠNG TẾ BÀO GỐC TỦY XƯƠNG.

Tế bào gốc tạo máu. Tế bào gốc trung mô. TẾ BÀO GỐC TỦY XƯƠNG TRONG ĐIỀU TRỊ NHỒI MÁU NÃO. Cơ chế tác động của TBG tủy xương qua đường TM và ĐM.

Khả năng đi qua hàng rào máu não của TBG tủy xương. Hiệu ứng Bystander do yếu tố cận tiết được giải phóng từ TBG. Kích thích sinh mạch máu (Angiogenesis). Kích thích sinh thần kinh (Neurogenesis).

Chống viêm và điều hòa miễn dịch. Khác biệt về mặt cơ chế tác dụng giữa đường TM và ĐM. Tính an toàn và hiệu quả của TBG tủy xương truyền đường TM và đường ĐM trên nghiên cứu thực nghiệm NMN. Tính an toàn.

Hiệu quả cải thiện chức năng thần kinh. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TBG ĐIỀU TRỊ BỆNH LÍ THẦN KINH Ở VIỆT NAM. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Thiết kế nghiên cứu. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU. CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU.

Tuyển chọn bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu, điều trị nền, phân nhóm và đánh giá các chỉ tiêu nghiên cứu thời điểm trước truyền TBG tủy xương tự thân (thời điểm T0). Thu gom dịch tủy xương tự thân, xử lý tạo khối TBG tủy xương, bảo quản và đánh giá chất lượng TBG tủy xương. Truyền TBG tủy xương tự thân đường TM cho bệnh nhân trong nhóm TM và đường ĐM cho bệnh nhân trong nhóm ĐM. Theo dõi và tái khám.

Tổng hợp, phân tích số liệu và đánh giá, đưa ra kết luận theo các mục tiêu nghiên cứu. QUY TRÌNH KỸ THUẬT VÀ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ NỀN ÁP DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU. Phác đồ điều trị nền. Quy trình phân lập, bảo quản khối TBG tủy xương.

Kỹ thuật xét nghiệm huyết - tủy đồ. Kỹ thuật thu gom dịch tủy xương. Kỹ thuật phân lập tạo khối TBG tủy xương bằng phương pháp ly tâm theo gradient tỷ trọng. Kỹ thuật bảo quản khối TBG tủy xương.

Đánh giá thành phần và chất lượng khối TBG tủy xương. Quy trình kỹ thuật truyền TBGTX tự thân qua đường tĩnh mạch. Quy trình kỹ thuật truyền TBGTX tự thân qua đường động mạch. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU.

Các biến số sử dụng trong nghiên cứu và phương pháp đánh giá. Các biến số sử dụng trong nghiên cứu ở thời điểm T0. Phương pháp đánh giá tính an toàn và kết quả điều trị của liệu pháp TBG tủy xương tự thân. PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH SỐ LIỆU.

ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU. 63 SƠ ĐỒ THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU THỜI ĐIỂM T0.

Đặc điểm lâm sàng. Đặc điểm xét nghiệm và MRI sọ. Liều TBG tủy xương và thời điểm truyền TBG tủy xương. ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TOÀN CỦA LIỆU PHÁP TBG TX TỰ THÂN TRUYỀN ĐƯỜNG TM VÀ ĐƯỜNG ĐM TRONG ĐIỀU TRỊ NMN KHU VỰC ĐỘNG MẠCH NÃO GIỮA.

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ LIỆU PHÁP TBG TX TỰ THÂN TRUYỀN ĐƯỜNG TM VÀ ĐƯỜNG ĐM ĐIỀU TRỊ NMN KHU VỰC ĐỘNG MẠCH NÃO GIỮA. Thời điểm 6 tháng sau nhồi máu não (T6). Chỉ tiêu chính. Các chỉ tiêu phụ.

Thời điểm 12 tháng sau NMN (T12).3 Mối liên quan giữa các tiêu chí đánh giá hiệu quả với thời điểm truyền và liều TBG tủy xương. Nhóm truyền đường ĐM. Nhóm truyền đường TM. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU THỜI ĐIỂM T0.

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và liều TBG TX của bệnh nhân trong nhóm TM. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng. Đặc điểm thời điểm truyền và liều TBG TX đường TM. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và liều TBG TX của bệnh nhân trong nhóm ĐM.

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng. Đặc điểm liều TBG TX và thời điểm truyền TBG TX nhóm ĐM. ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TOÀN CỦA LIỆU PHÁP TBG TX TỰ THÂN TRUYỀN QUA ĐƯỜNG TM VÀ ĐƯỜNG ĐM TRONG ĐIỀU TRỊ NMN KHU VỰC ĐỘNG MẠCH NÃO GIỮA. Đánh giá tính an toàn của liệu pháp truyền TBGTX tự thân qua đường TM điều trị NMN khu vực động mạch não giữa.

Đánh giá tính an toàn của liệu pháp TBG TX tự thân truyền qua đường ĐM điều trị NMN khu vực động mạch não giữa. So sánh tính an toàn giữa nhóm TM và nhóm ĐM. ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA LIỆU PHÁP TBG TX TỰ THÂN TRUYỀN QUA ĐƯỜNG TM VÀ ĐƯỜNG ĐM ĐIỀU TRỊ NMN KHU VỰC ĐỘNG MẠCH NÃO GIỮA. Đánh giá hiệu quả của liệu pháp TBG TX tự thân truyền qua đường TM điều trị NMN khu vực động mạch não giữa.

Thời điểm 6 tháng sau NMN (T6). Thời điểm 12 tháng sau NMN (T12). Đánh giá hiệu quả của liệu pháp TBG TX tự thân truyền qua đường ĐM điều trị NMN khu vực động mạch não giữa. Thời điểm 6 tháng sau NMN (T6).

Thời điểm 12 tháng sau NMN (T12). So sánh kết quả điều trị giữa nhóm TM và nhóm ĐM của liệu pháp TBG tủy xương tự thân điều trị NMN khu vực động mạch não giữa. Mối liên quan giữa các chỉ tiêu đánh giá hiệu quả với thời điểm truyền TBG tủy xương và liều TBG tủy xương. HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU.

129 DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN. 130 DANH MỤC BẢNG Bảng 1. Những marker bề mặt TBG tạo máu (Méndez-Ferrer S. Tóm lược các yếu tố cận tiết được tạo ra từ TBG trung mô.

Liều TBG TX ở một số nghiên cứu thực nghiệm trên mô hình. Bảng tóm tắt một số thử nghiệm lâm sàng liệu pháp TBG TX tự thân truyền đường TM (1-4) và đường ĐM (5-8) trên bệnh nhân NMN ĐMNG. Bảng danh sách biến số về đặc điểm lâm sàng. Bảng danh sách biến số về xét nghiệm huyết học máu ngoại vi.

Bảng danh sách biến số về xét nghiệm sinh hóa máu ngoại vi. Biến cố bất lợi gần dự kiến theo dõi. Biến cố bất lợi xa theo dõi. Chỉ tiêu đánh giá kết quả điều của liệu pháp TBG tủy xương tự thân 61 Bảng 3.

Đặc điểm tuổi và giới tính của bệnh nhân nghiên cứu. Yếu tố nguy cơ nhồi máu não của bệnh nhân nghiên cứu. Một số đặc điểm lâm sàng quan trọng của bệnh nhân nghiên cứu. Điểm NIHSS của bệnh nhân nghiên cứu.

Điểm BI của bệnh nhân nghiên cứu. Điểm mRS của bệnh nhân nghiên cứu. Đặc điểm sức cơ cánh tay theo điểm Motor Arm-NIHSS. Điểm BRS-H của bệnh nhân nghiên cứu.

Mức độ rối loạn ngôn ngữ theo điểm Language - NIHSS.