Luận án tiến sĩ: Ảnh hưởng alen CYP2C19*2, *3 và yếu tố liên quan đến đáp ứng Clopidogrel ở bệnh nhân nhồi máu não
Luận án TS: Ảnh hưởng alen CYP2C19*2, *3 đến đáp ứng clopidogrel ở bệnh nhân nhồi máu não. Nghiên cứu gen, lâm sàng.
Năm xuất bản
Số trang
172
Thời gian đọc
26 phút
Lượt xem
1
Lượt tải
0
Phí lưu trữ
50 Point
Tổng quan nhanh
- Chủ đề:
- 1. Tổng quan đa hình gen CYP2C19 và đáp ứng clopidogrel
- Số trang:
- 172 trang
- Trường:
- Học viện Quân Y
- Chuyên ngành:
- Khoa học thần kinh
- Tác giả:
- Đỗ Đức Thuần
- Năm:
- 2020
Tóm tắt nội dung luận án
I. Tổng quan đa hình gen CYP2C19 và đáp ứng clopidogrel
Clopidogrel là thuốc chống kết tập tiểu cầu đường uống nhóm thienopyridine. Thuốc giữ vai trò nền tảng trong dự phòng biến cố huyết khối xơ vữa ở bệnh nhân nhồi máu não. Tuy nhiên, mức độ đáp ứng thuốc có sự dao động rất lớn giữa các cá thể. Hiện tượng đa hình gen CYP2C19 là nguyên nhân hàng đầu chi phối sự biến thiên này. Clopidogrel bản chất là một tiền chất chưa có hoạt tính sinh học. Thuốc cần trải qua hai bước chuyển hóa oxy hóa liên tiếp tại gan nhờ hệ enzym cytochrom P450 để tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính. Enzym CYP2C19 tham gia trực tiếp vào cả hai giai đoạn sinh học quan trọng này. Đột biến trên gen CYP2C19 làm suy giảm hoặc mất hoàn toàn hoạt tính của enzym. Điều này dẫn đến sự sụt giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính trong tuần hoàn máu. Khi đó, hiệu quả ức chế thụ thể P2Y12 bị suy giảm rõ rệt. Tình trạng này làm gia tăng đáng kể nguy cơ tái phát nhồi máu não và các biến cố tim mạch nặng.
1.1. Vai trò của clopidogrel trong dự phòng nhồi máu não
Nhồi máu não là thể đột quỵ phổ biến nhất và để lại nhiều di chứng thần kinh nặng nề. Quá trình hoạt hóa và ngưng tập tiểu cầu đóng vai trò bệnh sinh then chốt trong hình thành huyết khối gây tắc mạch não. Thuốc chống kết tập tiểu cầu clopidogrel được chỉ định rộng rãi nhằm ngăn chặn các biến cố tắc mạch tái phát. Thuốc thường được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu hoặc phối hợp cùng aspirin trong giai đoạn đột quỵ cấp. Nhiều thử nghiệm lâm sàng lớn đã chứng minh lợi ích bảo vệ mạch máu của clopidogrel. Thuốc giúp giảm tỷ lệ tử vong, giảm thiểu biến cố thiếu máu cục bộ và cải thiện khả năng phục hồi chức năng vận động. Hiệu quả bảo vệ mạch máu phụ thuộc hoàn toàn vào nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính trong máu. Do đó, việc duy trì mức độ ức chế tiểu cầu ổn định là điều kiện tiên quyết trong quản lý bệnh nhân đột quỵ.
1.2. Cơ chế ức chế thụ thể P2Y12 chống kết tập tiểu cầu
Cơ chế tác dụng của clopidogrel dựa trên sự ức chế chọn lọc và không hồi phục thụ thể P2Y12 của adenosine diphosphate (ADP) trên bề mặt tiểu cầu. Sau khi hấp thu tại ruột, khoảng 85% liều dùng bị thủy phân bởi enzym esterase thành các chất không có hoạt tính. Chỉ 15% lượng thuốc còn lại được gan chuyển hóa qua hệ enzym CYP450, trong đó CYP2C19 đóng vai trò chủ đạo. Chất chuyển hóa có hoạt tính tạo cầu nối disulfide với gốc cystein tự do trên thụ thể P2Y12. Sự gắn kết này ngăn cản tín hiệu kích hoạt nội bào qua protein G và ức chế enzym adenylate cyclase. Quá trình này khóa chặt sự hoạt hóa phức hợp glycoprotein IIb/IIIa trên màng tiểu cầu. Kết quả là tiểu cầu không thể kết dính và ngưng tập tại các vị trí mảng xơ vữa nứt vỡ. Dòng máu nuôi dưỡng mô não được bảo tồn liên tục.
1.3. Khái niệm và thực trạng kháng clopidogrel lâm sàng
Kháng clopidogrel là tình trạng người bệnh không đạt được mức độ ức chế kết tập tiểu cầu mong muốn dù đã tuân thủ đúng liều điều trị chuẩn. Hiện tượng này được phát hiện thông qua các xét nghiệm đo độ ngưng tập tiểu cầu với chất kích tập ADP. Bệnh nhân kháng thuốc có độ ngưng tập tiểu cầu tồn dư ở mức cao. Điều này khiến nguy cơ tái phát nhồi máu não cấp và cơn thiếu máu não thoáng qua tăng lên gấp nhiều lần. Tỷ lệ kháng clopidogrel trên thực tế dao động từ 15% đến 40% tùy theo quần thể bệnh nhân và tiêu chuẩn đánh giá. Quần thể người châu Á có tỷ lệ kháng thuốc cao hơn đáng kể so với người da trắng do đặc điểm phân bố gen chuyển hóa. Kháng thuốc làm giảm hiệu quả dự phòng và đặt ra thách thức lớn trong việc lựa chọn phác đồ điều trị an toàn cho bác sĩ lâm sàng.
II. Ảnh hưởng alen CYP2C19 2 và CYP2C19 3 đến kháng thuốc
Gen CYP2C19 nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 10 (vị trí 10q24.2) và mang tính đa hình di truyền rất cao. Hai biến thể di truyền phổ biến nhất gây mất hoạt tính enzym là alen mất chức năng CYP2C192 và alen mất chức năng CYP2C193. Alen CYP2C192 sinh ra do đột biến thay thế nucleotide đơn tại exon 5, tạo vị trí cắt nối giả làm đứt gãy khung đọc mã gen. Alen CYP2C193 xuất phát từ đột biến tạo bộ ba kết thúc sớm tại exon 4, dẫn đến hình thành chuỗi protein mất chức năng sinh học. Người mang các alen đột biến này bị suy giảm nghiêm trọng khả năng chuyển hóa clopidogrel. Hậu quả trực tiếp là nồng độ hoạt chất trong máu không đạt ngưỡng điều trị, gây ra hiện tượng kháng thuốc trên lâm sàng. Các nghiên cứu dịch tễ ghi nhận tần suất lưu hành của hai alen này rất cao trong cộng đồng người Việt Nam.
2.1. Tác động của alen mất chức năng CYP2C19 2 và CYP2C19 3
Alen mất chức năng CYP2C192 và alen mất chức năng CYP2C193 là nguyên nhân di truyền chủ đạo làm thay đổi dược động học của thuốc. Sự xuất hiện của ít nhất một alen đột biến làm giảm từ 30% đến 50% nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính so với người mang alen hoang dại 1. Tình trạng này khiến khả năng ức chế thụ thể P2Y12 bị đình trệ, làm độ ngưng tập tiểu cầu duy trì ở mức cao nguy hiểm. Bệnh nhân mang alen CYP2C192 hoặc CYP2C19*3 có nguy cơ đề kháng clopidogrel cao gấp 2 đến 4 lần người bình thường. Mức độ kháng thuốc tăng lên tương ứng với số lượng alen mất chức năng có trong hệ gen. Đây là lời giải thích rõ ràng cho nhiều trường hợp nhồi máu não tiến triển nặng dù bệnh nhân được dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu đầy đủ ngay từ đầu.
2.2. Phân loại kiểu hình chuyển hóa trung gian và kém
Dựa trên kiểu gen CYP2C19, bệnh nhân được chia thành các nhóm kiểu hình chuyển hóa khác nhau. Kiểu hình chuyển hóa trung gian (Intermediate Metabolizer) gồm những người mang một alen chức năng bình thường kết hợp với một alen mất chức năng (*1/*2 hoặc *1/*3). Nhóm này có hoạt tính enzym suy giảm một phần, dẫn đến đáp ứng thuốc ở mức trung bình yếu. Kiểu hình chuyển hóa kém (Poor Metabolizer) gồm những người mang hai alen mất chức năng (*2/*2, *2/*3 hoặc *3/*3). Hoạt tính enzym CYP2C19 ở nhóm này gần như bị triệt tiêu hoàn toàn, làm nồng độ hoạt chất tạo ra rất thấp. Tỷ lệ kiểu hình chuyển hóa kém tại Việt Nam chiếm từ 15% đến 20%, cao hơn nhiều so với các nước phương Tây. Việc phân loại kiểu hình giúp thầy thuốc tiên lượng chính xác nguy cơ thất bại điều trị trước khi kê đơn.
2.3. Tương quan giữa đột biến gen và biến cố mạch máu
Mối tương quan giữa đa hình gen CYP2C19 và các biến cố mạch máu bất lợi đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu lâm sàng. Bệnh nhân nhồi máu não thuộc nhóm kiểu hình chuyển hóa trung gian và kiểu hình chuyển hóa kém có tỷ lệ tái phát đột quỵ cao vượt trội khi điều trị bằng clopidogrel. Sự thiếu hụt chất chuyển hóa có hoạt tính tạo điều kiện cho huyết khối tiểu cầu tiếp tục phát triển và gây tắc nghẽn lòng mạch. Bên cạnh nhồi máu não tái phát, người bệnh còn đối mặt với nguy cơ gia tăng các biến cố tim mạch nặng như nhồi máu cơ tim và tử vong do mạch máu. Mức độ tàn phế thần kinh sau đột quỵ cũng tỷ lệ thuận với số lượng alen mất chức năng. Xét nghiệm gen là cơ sở tin cậy giúp phân tầng nguy cơ tim mạch toàn diện cho bệnh nhân.
III. Các yếu tố ngoài gen ảnh hưởng đến đáp ứng clopidogrel
Bên cạnh yếu tố di truyền, tính đáp ứng của clopidogrel còn chịu sự tác động sâu sắc từ các yếu tố ngoài gen. Các yếu tố này bao gồm đặc điểm nhân khẩu học, lối sống, tình trạng bệnh lý mạn tính đi kèm và sự tương tác giữa các loại thuốc. Sự kết hợp giữa kiểu gen bất lợi và các yếu tố môi trường làm mức độ ức chế kết tập tiểu cầu suy giảm nghiêm trọng. Đề tài nghiên cứu tại Học viện Quân y trên bệnh nhân nhồi máu não đã phân tích chi tiết các biến số lâm sàng, huyết học và hóa sinh. Nhận diện đầy đủ các yếu tố nguy cơ ngoài gen giúp giải thích các trường hợp kháng thuốc không có đột biến CYP2C19. Đây là cơ sở thực tiễn để xây dựng mô hình tiên lượng đáp ứng thuốc đa chiều và chính xác hơn trong thực hành lâm sàng.
3.1. Ảnh hưởng của tuổi tác chỉ số BMI và lối sống
Tuổi cao và thừa cân béo phì là hai yếu tố lâm sàng làm suy giảm rõ rệt hiệu quả của clopidogrel. Tuổi tác càng cao làm chức năng gan thận suy giảm, kéo theo sự chậm trễ trong hấp thu và chuyển hóa thuốc. Chỉ số khối cơ thể (BMI) tăng cao làm tăng thể tích phân bố của thuốc và thúc đẩy phản ứng viêm mạn tính, trực tiếp làm tăng tỷ lệ kháng clopidogrel. Về lối sống, thói quen hút thuốc lá và nghiện rượu gây ra những biến đổi dược lý phức tạp. Khói thuốc lá có thể cảm ứng enzym CYP1A2 nhưng lại làm tăng tổn thương thành mạch. Ngược lại, lạm dụng rượu mạn tính gây tổn thương nhu mô gan, làm giảm nồng độ các enzym cytochrom P450 và kích thích phản ứng ngưng tập tiểu cầu nền. Kiểm soát cân nặng và điều chỉnh lối sống giúp cải thiện độ nhạy cảm của thuốc.
3.2. Mối liên quan với bệnh đồng diễn và chỉ số sinh hóa
Các bệnh lý đồng diễn như đái tháo đường, tăng huyết áp và rối loạn lipid máu ảnh hưởng trực tiếp đến đáp ứng chống kết tập tiểu cầu. Bệnh nhân đái tháo đường có tình trạng tăng hoạt hóa tiểu cầu nội sinh, tăng biểu hiện thụ thể P2Y12 và suy giảm chức năng nội mô mạch máu. Nồng độ glucose máu và chỉ số HbA1c tăng cao thúc đẩy quá trình glycat hóa màng tiểu cầu, làm giảm khả năng gắn kết của clopidogrel. Tình trạng rối loạn lipid máu với nồng độ triglycerid và LDL-C tăng cao làm tăng độ nhớt máu và cản trở tác dụng của thuốc. Các chỉ số viêm như protein phản ứng C (CRP) tăng cao cũng tương quan chặt chẽ với hiện tượng kháng thuốc. Điều trị ổn định đường huyết và mỡ máu là yêu cầu bắt buộc để duy trì hiệu quả dự phòng tắc mạch.
3.3. Tương tác thuốc và các yếu tố huyết học liên quan
Tương tác thuốc là nguyên nhân ngoại sinh thường gặp làm suy giảm tác dụng bảo vệ của clopidogrel. Việc dùng đồng thời các thuốc ức chế bơm proton (PPI) chuyển hóa qua CYP2C19 như omeprazole sẽ cạnh tranh enzym và làm giảm nồng độ hoạt chất clopidogrel trong huyết tương. Về mặt huyết học, số lượng tiểu cầu ban đầu và thể tích trung bình tiểu cầu (MPV) có mối liên hệ mật thiết với đáp ứng thuốc. Tiểu cầu kích thước lớn chứa nhiều hạt đậm đặc và phóng thích nhiều chất tiền đông, gây khó khăn cho việc ức chế kết tập. Mức độ xơ vữa động mạch cảnh và thể tích ổ nhồi máu não trên phim chụp cắt lớp vi tính cũng phản ánh gánh nặng bệnh lý, làm thay đổi độ nhạy cảm của tiểu cầu trước các phác đồ chống huyết khối.
IV. Ứng dụng hướng dẫn CPIC tối ưu hóa điều trị đột quỵ não
Sự phát triển mạnh mẽ của dược lý di truyền học (Pharmacogenomics) đã mở ra kỷ nguyên y học cá thể hóa trong điều trị đột quỵ não. Hiệp hội Thực hành Lâm sàng Dược lý Di truyền (CPIC) đã xây dựng các hướng dẫn chi tiết nhằm định hướng sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu dựa trên kiểu gen CYP2C19. Hướng dẫn CPIC đưa ra các khuyến cáo chuẩn mực giúp bác sĩ điều chỉnh phác đồ điều trị kịp thời cho từng cá thể. Việc xét nghiệm gen trước khi dùng thuốc giúp nhận diện chính xác bệnh nhân thuộc nhóm kiểu hình chuyển hóa trung gian (Intermediate Metabolizer) và kiểu hình chuyển hóa kém (Poor Metabolizer). Nhờ đó, người bệnh được chuyển đổi sang thuốc thay thế hoặc tăng liều phù hợp, giúp ngăn ngừa biến cố nhồi máu não tái phát và hạn chế tối đa nguy cơ xuất huyết.
4.1. Khuyến cáo từ dược lý di truyền học và hướng dẫn CPIC
Dược lý di truyền học (Pharmacogenomics) cung cấp nền tảng khoa học vững chắc để cá thể hóa liệu pháp chống kết tập tiểu cầu. Theo hướng dẫn CPIC, bệnh nhân mang kiểu hình chuyển hóa bình thường (*1/*1) nên được duy trì liều clopidogrel tiêu chuẩn 75 mg/ngày do đạt được mức ức chế thụ thể P2Y12 đầy đủ. Đối với các bệnh nhân mang kiểu hình chuyển hóa trung gian hoặc chuyển hóa kém, CPIC khuyến cáo cân nhắc lựa chọn thuốc chống kết tập tiểu cầu thay thế không phụ thuộc enzym CYP2C19. Các dữ liệu lâm sàng xác nhận việc tuân thủ hướng dẫn CPIC giúp cải thiện rõ rệt tỷ lệ sống sót không biến cố ở bệnh nhân nhồi máu não. Xét nghiệm đa hình gen CYP2C19 ngay khi nhập viện mang lại giá trị tiên lượng cao, giúp tối ưu hóa chi phí và nâng cao chất lượng điều trị toàn diện.
4.2. Chiến lược cá thể hóa liều dùng và đổi thuốc ức chế P2Y12
Khi phát hiện bệnh nhân mang alen mất chức năng CYP2C192 hoặc CYP2C193, thầy thuốc có thể áp dụng hai chiến lược xử trí chính. Chiến lược thứ nhất là tăng gấp đôi liều duy trì clopidogrel lên 150 mg/ngày cho nhóm chuyển hóa trung gian để bù đắp sự thiếu hụt hoạt chất. Tuy nhiên, giải pháp này không mang lại hiệu quả cho nhóm chuyển hóa kém do enzym bị mất hoạt tính hoàn toàn. Chiến lược thứ hai và tối ưu nhất là chuyển sang thuốc ức chế thụ thể P2Y12 thế hệ mới như ticagrelor hoặc prasugrel. Ticagrelor là thuốc tác dụng trực tiếp không qua chuyển hóa gan bởi CYP2C19, mang lại khả năng chống kết tập tiểu cầu mạnh mẽ và đồng nhất. Prasugrel cũng ít bị ảnh hưởng bởi đột biến gen CYP2C19. Việc đổi thuốc giúp loại bỏ hoàn toàn nguy cơ kháng clopidogrel.
4.3. Giải pháp nâng cao hiệu quả dự phòng nhồi máu não tái phát
Để nâng cao hiệu quả dự phòng nhồi máu não tái phát, cần áp dụng đồng bộ các giải pháp lâm sàng và cận lâm sàng. Bên cạnh xét nghiệm gen CYP2C19, việc kiểm tra độ ngưng tập tiểu cầu định kỳ giúp theo dõi chính xác mức độ ức chế tiểu cầu thực tế. Bác sĩ cần phối hợp kiểm soát chặt chẽ các yếu tố nguy cơ tim mạch gồm huyết áp, đường huyết, lipid máu và cân nặng. Bệnh nhân cần được tư vấn tuân thủ điều trị nghiêm ngặt, tuyệt đối bỏ thuốc lá và hạn chế rượu bia. Cần thận trọng khi phối hợp thuốc, tránh dùng các thuốc ức chế enzym CYP2C19 như omeprazole khi không có chỉ định bắt buộc. Phối hợp đa chuyên khoa giữa thần kinh, tim mạch và dược lâm sàng là chìa khóa then chốt để bảo vệ sức khỏe và kéo dài tuổi thọ cho người bệnh.
Mục lục chi tiết luận án
Tải xuống file đầy đủ để xem toàn bộ nội dung
Tải đầy đủ (172 trang)Trích đoạn nội dung luận án
Tải xuống để đọc toàn bộfimtlêm[11Tăng Phụ[75chưa[[41]] BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐỖ ĐỨC THUẦN NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA ALEN CYP2C19*2, CYP2C19*3 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN TỚI TÍNH ĐÁP ỨNG CỦA CLOPIDOGREL Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – NĂM 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐỖ ĐỨC THUẦN NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA ALEN CYP2C19*2, CYP2C19*3 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN TỚI TÍNH ĐÁP ỨNG CỦA CLOPIDOGREL Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO Chuyên ngành: Khoa học thần kinh Mã số: 9720159 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PHẠM ĐÌNH ĐÀI 2. TRẦN VĂN KHOA HÀ NỘI-NĂM 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi là Đỗ Đức Thuần, nghiên cứu sinh chuyên ngành Khoa học thần kinh, mã số 9720159, Học viện Quân y, xin cam đoan: 1. Đây là công trình nghiên cứu do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy Phạm Đình Đài và Thầy Trần Văn Khoa.
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này Tác giả ĐỖ ĐỨC THUẦN MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt trong luận án Danh mục các bảng Danh mục các biểu đồ Danh mục các sơ đồ Danh mục các hình ĐẶT VẤN ĐỀ.1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU. Định nghĩa đột quỵ não. Bệnh sinh nhồi máu não và vai trò của tiểu cầu trong nhồi máu não.
Phân loại nhồi máu não. Lâm sàng nhồi máu não. Dịch tễ học nhồi máu não. Clopidogrel trong điều trị, dự phòng nhồi máu não.
Các yếu tố ảnh hưởng tới tính đáp ứng của clopidogrel. Dược lý học clopidogrel. Sự đáp ứng của clopidogrel trong điều trị dự phòng nhồi máu não. Khái niệm và phương pháp đánh giá sự đáp ứng của clopidogrel.
Một số yếu tố ngoài gen CYP2C19 liên quan với tính đáp ứng của clopidogrel. Ảnh hưởng của alen CYP2C19*2, CYP2C19*3 tới tính đáp ứng của clopidogrel. Tính đáp ứng của clopidogrel với hiệu quả điều trị, dự phòng nhồi máu não và biện pháp khắc phục. Các nghiên cứu trên thế giới và trong nước.
Nghiên cứu trên thế giới. Nghiên cứu trong nước.31 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân.
Tiêu chuẩn loại trừ. Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu. Các bước tiến hành.
Các tiêu chuẩn chẩn đoán sử dụng trong nghiên cứu. Quy trình tiến hành đo độ ngưng tập tiểu cầu. Xét nghiệm xác định kiểu alen CYP2C19*2 và CYP2C19*3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu.
Xử lý số liệu nghiên cứu.53 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu. Kết quả nghiên cứu về một số yếu tố ngoài gen CYP2C19 liên quan với tính đáp ứng của clopidogrel. Tỷ lệ kháng clopidogrel.
Liên quan của giới với tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan của tuổi với tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan BMI với đáp ứng của clopidogrel. Liên quan đặc điểm lâm sàng với tính đáp ứng của clopidogrel.
Liên quan của nghiện rượu, hút thuốc lá, các bệnh đồng diễn tới tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan lipid máu với tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan một số chỉ số sinh hóa máu với tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan chỉ số huyết học với tính đáp ứng của clopidogrel.
Liên quan giữa hình ảnh cắt lớp vi tính sọ não, siêu âm động mạch cảnh với đáp ứng của clopidogrel. Liên quan các thuốc điều trị với tính đáp ứng của clopidogrel. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của alen CYP2C19*2, CYP2C19*3 tới tính đáp ứng của clopidogrel.87 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu.
Một số yếu tố ngoài gen CYP2C19 liên quan với tính đáp ứng của clopidogrel. Tỷ lệ kháng clopidogrel. Liên quan của giới tới tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan của tuổi với tính đáp ứng của clopidogrel.
Ảnh hưởng của BMI tới tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan một số yếu tố lâm sàng với tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan của nghiện rượu, hút thuốc lá và các bệnh đồng diễn với tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan các chỉ số sinh hóa máu với tính đáp ứng của clopidogrel.
Liên quan chỉ số công thức máu với tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan của thể nhồi máu não với tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan của các chỉ số siêu âm động mạch cảnh với tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan của các thuốc điều trị với tính đáp ứng của clopidogrel.
Ảnh hưởng của alen CYP2C19*2, CYP2C19*3 tới tính đáp ứng của clopidogrel.127 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 1 ADP Adenosine diphosphate 2 AHA American Heart Association (Hội Tim mạch Hoa Kỳ) 3 AMP Adenosine monophosphate 4 ASA American Stroke Association (Hội Đột quỵ Hoa Kỳ) 5 CYP Cytochrome P450 6 COX Cyclooxygenase 7 CRP C-reactive protein (protein phản ứng C) 8 CT Computed Tomography (cắt lớp vi tính) 9 ĐNTTC Độ ngưng tập tiểu cầu 10 ĐTĐ Đái tháo đường 11 FDA Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ) 12 GP Glycoprotein 13 HDL-C High-density lipoprotein cholesterol (lipoprotein cholesterol tỷ trọng cao) 14 IMT Intima-media thickness (độ dày nội trung mạc động mạch) 15 LDL-C Low-density lipoprotein cholesterol (lipoprotein cholesterol tỷ trọng thấp) 16 LTA Light transmission aggregometry (đo độ truyền quang) 17 MLCT Mức lọc cầu thận 18 MPV Mean platelet volume (thể tích trung bình tiểu cầu) 19 mRS Modified Rankin scale (thang điểm Rankin cải tiến) 20 NIHSS National Institutes of Health Stroke Scale (Thang điểm đột quỵ và sức khỏe quốc gia) TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 21 NMN Nhồi máu não 22 RLLP Rối loạn lipid 23 THA Tăng huyết áp 24 TIA Transient Ischaemic Attack (Cơn thiếu máu não thoáng qua) 25 TXA2 Thromboxan A2 26 UCMC Ức chế men chuyển 27 WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1. Các phương pháp xét nghiệm độ ngưng tập tiểu cầu. Tỷ lệ, chức năng các alen CYP2C19 và trình tự đột biến. Sự phân bố kiểu hình CYP2C19.
Khuyến cáo lựa chọn clopidogrel dựa vào kiểu gen CYP2C19. Phân chia mức độ thừa cân và béo phì ở người Châu Á. Định nghĩa và phân độ tăng huyết áp (mmHg). Phân độ sức cơ theo Hội đồng nghiên cứu Y học Anh.
Thang điểm Rankin cải tiến. Kiểu hình và kiểu gen CYP2C19. Thành phần của phản ứng PCR. Chu trình nhiệt của phản ứng PCR 9700 của hãng Applied biosystems.
Đặc điểm tuổi của bệnh nhân nghiên cứu. Đặc điểm nhân trắc học của bệnh nhân nghiên cứu. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu. Thời gian từ khi khởi phát đến khi điều trị bằng clopidogrel.
Các thể rối loạn lipid máu của bệnh nhân nghiên cứu. Tiền sử bị nhồi máu não, TIA và dùng clopidogrel. Các chỉ tiêu công thức máu theo giới. Sử dụng các thuốc điều trị bệnh kết hợp theo giới.
Tỷ lệ kháng clopidogrel theo giới. Tỷ lệ kháng clopidogrel ở các nhóm tuổi theo giới. Độ ngưng tập tiểu cầu ở tuổi trên và dưới 60.68 Bảng Tên bảng Trang 3. Tương quan, tỷ suất chênh tuổi với độ ngưng tập tiểu cầu và kháng clopidogrel.
Liên quan giữa BMI với độ ngưng tập tiểu cầu. Liên quan giữa BMI với kháng clopidogrel. Liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng và kháng clopidogrel. Tương quan một số đặc điểm lâm sàng và độ ngưng tập tiểu cầu.
Liên quan của nghiện rượu, hút thuốc lá và các bệnh đồng diễn với kháng clopidogrel. Tỷ suất chênh giữa có và không nghiện rượu, đang hút thuốc lá và các bệnh đồng diễn với kháng clopidogrel. Liên quan của các thể lipid máu với kháng clopidogrel. Tương quan giữa các thể lipid máu và độ ngưng tập tiểu cầu.
Liên quan các chỉ số sinh hóa với kháng clopidogrel. Tương quan chỉ số sinh hóa máu với độ ngưng tập tiểu cầu. Liên quan giữa chỉ số huyết học và kháng clopidogrel. Tương quan các chỉ số huyết học và độ ngưng tập tiểu cầu.
Liên quan kháng clopidogrel với dạng tổn thương trên hình ảnh cắt lớp vi tính. Liên quan chỉ số siêu âm động mạch cảnh trong với kháng clopidogrel. Tương quan chỉ số siêu âm động mạch cảnh với độ ngưng tập tiểu cầu. Mối liên quan giữa các thuốc điều trị và kháng clopidogrel.
Tỷ suất chênh giữa có và không dùng các thuốc điều trị với kháng clopidogrel. Đặc điểm tuổi, giới, BMI và các bệnh đồng diễn ở các nhóm gen.87 Bảng Tên bảng Trang 3. Đặc điểm chỉ số cận lâm sàng và thuốc dùng phối hợp điều trị ở các nhóm gen. Tỷ lệ phân bố alen theo giới.
Phân bố kiểu hình, kiểu gen CYP2C19. Ảnh hưởng của alen CYP2C19 mất chức năng tới đáp ứng của clopidogrel. Ảnh hưởng kiểu gen tới tính kháng clopidogrel. Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới tính kháng clopidogrel.
Tỷ lệ phân bố alen CYP2C19*1, *2, *3.120 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 1. So sánh tác dụng của clopidogrel và aspirin ở bệnh nhân nhồi máu não. Biến chứng huyết khối liên quan tới bệnh nhân mang alen CYP2C19 giảm chức năng. Phân bố giới tính của bệnh nhân nghiên cứu.
Số ngày dùng clopidogrel. Tỷ lệ mắc các bệnh đồng diễn. Tỷ lệ bệnh nhân nghiện rượu và đang hút thuốc lá. Hình ảnh tổn thương trên cắt lớp vi tính sọ não.
Tỷ lệ kháng clopidogrel. Độ ngưng tập tiểu cầu hai giới ở nhóm tuổi ≥ 60 và dưới 60. Tuổi trung bình ở nhóm kháng và không kháng clopidogrel. Trung bình BMI ở nhóm kháng và không kháng clopidogrel.
Đường cong ROC liên quan BMI và kháng clopidogrel. Độ ngưng tập tiểu cầu và tiền sử dùng clopidogrel, nhồi máu não, TIA. Độ ngưng tập tiểu cầu với nghiện rượu, đang hút thuốc lá và các bệnh đồng diễn. Biểu đồ đường cong ROC liên quan CRP, albumin và kháng.
Độ ngưng tập tiểu cầu với dạng nhồi máu não. Liên quan giữa vữa xơ và độ ngưng tập tiểu cầu. Liên quan thuốc điều trị tới độ ngưng tập tiểu cầu. Tỷ lệ phân bố các alen CYP2C19.90 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Biểu đồ Tên sơ đồ Trang 2.56 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.
Sự chuyển hóa clopidogrel tại gan. Sự tác động của ADP trên màng tiểu cầu. Dụng cụ lấy mẫu máu xét nghiệm. Máy xét nghiệm độ ngưng tập tiểu cầu Chrono-Log 530 VS.
Mẫu phiếu kết quả xét nghiệm đo độ ngưng tập tiểu cầu. Kết quả phân tích kiểu gen CYP2C19. Hình ảnh giải trình tự phát hiện kiểu gen CYP2C19*1/*2. Hình ảnh giải trình tự phát hiện alen CYP2C19*1/*3.
Nội dung được bảo vệ bản quyền — Tải xuống đầy đủ
Trích dẫn luận án này
Đỗ Đức Thuần (2020). Nghiên cứu ảnh hưởng alen CYP2C19*2, *3 đến đáp ứng Clopidogrel [Luận án tiến sĩ, Học viện Quân y]. LuanAn.net. https://luanan.net/y-hoc/nghien-cuu-anh-huong-alen-cyp2c19-2-3-den-dap-ung-clopidogrel
Câu hỏi thường gặp
Luận án "Nghiên cứu ảnh hưởng alen CYP2C19*2, *3 đến đáp ứng Clopidogrel" nghiên cứu về vấn đề gì?
Luận án TS: Ảnh hưởng alen CYP2C19*2, *3 đến đáp ứng clopidogrel ở bệnh nhân nhồi máu não. Nghiên cứu gen, lâm sàng.
Luận án "Nghiên cứu ảnh hưởng alen CYP2C19*2, *3 đến đáp ứng Clopidogrel" được bảo vệ tại trường nào?
Luận án này được bảo vệ tại Học viện Quân y. Năm bảo vệ: 2020.
Luận án "Nghiên cứu ảnh hưởng alen CYP2C19*2, *3 đến đáp ứng Clopidogrel" thuộc chuyên ngành gì?
Luận án "Nghiên cứu ảnh hưởng alen CYP2C19*2, *3 đến đáp ứng Clopidogrel" thuộc chuyên ngành Khoa học thần kinh. Danh mục: Y Học.
Luận án "Nghiên cứu ảnh hưởng alen CYP2C19*2, *3 đến đáp ứng Clopidogrel" có bao nhiêu trang?
Luận án "Nghiên cứu ảnh hưởng alen CYP2C19*2, *3 đến đáp ứng Clopidogrel" có 172 trang. Bạn có thể xem trước một phần tài liệu ngay trên trang web trước khi tải về.
Cách tải luận án "Nghiên cứu ảnh hưởng alen CYP2C19*2, *3 đến đáp ứng Clopidogrel" về máy như thế nào?
Để tải luận án về máy, bạn nhấn nút "Tải xuống ngay" trên trang này, sau đó hoàn tất thanh toán phí lưu trữ. File sẽ được tải xuống ngay sau khi thanh toán thành công. Hỗ trợ qua Zalo: 0559 297 239.