Luận án tiến sĩ y học: Biểu hiện dấu ấn tế bào gốc ung thư trong ung thư biểu mô tế bào gan - Tiền Thanh Liêm
Nghiên cứu biểu hiện dấu ấn tế bào gốc ung thư trong ung thư biểu mô tế bào gan. Luận án TS Y học này khám phá tiềm năng điều trị mới.
Giải phẫu bệnh – Pháp y
Luan An
Luận án tiến sĩ y học
Năm xuất bản
Số trang
125
Thời gian đọc
19 phút
Lượt xem
0
Lượt tải
0
Phí lưu trữ
40 Point
Tổng quan nhanh
- Chủ đề:
- 1. Tế bào gốc ung thư biểu mô tế bào gan HCC CSCs mới
- Số trang:
- 125 trang
- Trường:
- Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
- Chuyên ngành:
- Giải phẫu bệnh – Pháp y
- Tác giả:
- Tiền Thanh Liêm
- Năm:
- 2022
Tóm tắt nội dung luận án
I. Tế bào gốc ung thư biểu mô tế bào gan HCC CSCs mới
Tế bào gốc ung thư biểu mô tế bào gan (HCC CSCs) là quần thể nhỏ bên trong khối u gan. Quần thể này sở hữu khả năng tự làm mới vô hạn. Chúng có tiềm năng biệt hóa đa dòng. Tế bào gốc ung thư gan là nguồn gốc chính gây khởi phát khối u. Quá trình phát triển ung thư gan liên quan mật thiết đến sự tồn tại của quần thể tế bào này. Tế bào gốc ung thư biểu mô tế bào gan (HCC CSCs) duy trì tính bất tử sinh học. Cấu trúc mô học ung thư gan chịu sự chi phối từ các biến đổi phân tử của tế bào gốc. Việc nhận diện chính xác các quần thể tế bào này giúp hiểu rõ bản chất sinh học ung thư. Các nghiên cứu hiện đại tập trung phân lập các tiểu quần thể dựa trên thụ thể bề mặt. Quần thể tế bào này mang tính chất đề kháng cao với các can thiệp độc tế bào thông thường. Khả năng sống sót của khối u phụ thuộc trực tiếp vào tỷ lệ tế bào gốc hiện diện. Phân tích tế bào gốc cung cấp cơ sở quan trọng cho chẩn đoán giải phẫu bệnh và điều trị đích.
1.1. Khái niệm và đặc tính sinh học của tế bào gốc ung thư gan
Khái niệm tế bào gốc ung thư gắn liền với khả năng tái tạo toàn bộ cấu trúc khối u ban đầu. Tế bào gốc ung thư biểu mô tế bào gan biểu hiện các con đường truyền tín hiệu phôi thai. Con đường Wnt/beta-catenin, Notch và Hedgehog hoạt động mạnh mẽ ở nhóm tế bào này. Các con đường này thúc đẩy tăng sinh và ức chế quá trình chết tế bào theo chương trình. Quần thể tế bào gốc ung thư có tốc độ phân chia linh hoạt. Trạng thái nghỉ giúp tế bào tránh được tác động của các thuốc hóa chất. Khi gặp điều kiện thuận lợi, tế bào gốc nhanh chóng phân chia tạo ra các tế bào khối u thứ cấp. Khả năng chống chịu stress oxy hóa của tế bào gốc rất vượt trội. Môi trường vi mô khối u bao gồm mạch máu và chất nền ngoại bào bảo vệ tế bào gốc. Quá trình chuyển dạng trung mô - biểu mô làm tăng tính di động của tế bào gốc ung thư. Tế bào gốc ung thư gan quyết định hành vi xâm lấn và độ ác tính của khối u.
1.2. Dấu ấn CD133 trong ung thư gan và tiên lượng mô bệnh học
Dấu ấn CD133 trong ung thư gan là một trong những phân tử bề mặt quan trọng nhất. Phân tử CD133 là một glycoprotein xuyên màng năm đoạn. Biểu hiện CD133 phản ánh mức độ ác tính cao của khối u gan. Tế bào gan mang dấu ấn CD133 dương tính thể hiện tiềm năng tạo u vượt trội trong các mô hình thực nghiệm. Biểu hiện dấu ấn CD133 trong ung thư gan liên quan chặt chẽ với kích thước khối u lớn và nồng độ AFP huyết thanh cao. Các khối u dương tính với CD133 thường đi kèm hiện tượng xâm lấn mạch máu vi thể. Dấu ấn này cũng tương quan thuận với mức độ biệt hóa kém của mô ung thư. Bệnh nhân có tỷ lệ tế bào CD133 cao thường có thời gian sống thêm toàn bộ ngắn hơn. Việc xác định dấu ấn CD133 trong ung thư gan giúp bác sĩ giải phẫu bệnh đánh giá chính xác tiên lượng bệnh nhân. Phân tử này là đích nhắm tiềm năng cho các liệu pháp miễn dịch trong tương lai.
II. Dấu ấn EpCAM ung thư gan và các phân tử quan trọng
Dấu ấn EpCAM ung thư gan cùng các chỉ dấu liên quan đóng vai trò thiết yếu trong việc phân nhóm bệnh học. Phân tử EpCAM là glycoprotein kết dính biểu mô xuyên màng loại I. Biểu hiện EpCAM đặc trưng cho các tế bào tiền thân gan chưa biệt hóa hoàn toàn. Sự hiện diện của EpCAM đi kèm với các dấu ấn dòng tế bào đường mật như CK19. Phân nhóm ung thư biểu mô tế bào gan dương tính với EpCAM mang đặc tính sinh học rất hung hăng. Dấu ấn EpCAM ung thư gan điều hòa trực tiếp sự bộc lộ của các gen sinh ung. Phân tử này thúc đẩy tế bào khối u phân chia nhanh và hình thành mạch máu mới. Sự phối hợp giữa EpCAM và các dấu ấn khác tạo nên hệ thống chỉ thị tiên lượng đáng tin cậy. Nghiên cứu sâu về EpCAM mở rộng hiểu biết về nguồn gốc tế bào của ung thư gan.
2.1. Ý nghĩa biểu hiện của dấu ấn EpCAM ung thư gan
Dấu ấn EpCAM ung thư gan tham gia trực tiếp vào quá trình truyền tín hiệu nội bào. Đoạn nội bào của EpCAM có thể giải phóng vào nhân để kích hoạt chu trình sao chép tế bào. Sự biểu hiện mạnh mẽ của EpCAM kích thích tế bào u tăng sinh liên tục. Mức độ biểu hiện EpCAM cao thường gặp ở các khối u biểu mô tế bào gan dạng xơ hóa hoặc dạng đặc. Khối u dương tính với dấu ấn EpCAM ung thư gan biểu hiện kiểu hình tế bào gốc rõ rệt. Dấu ấn này cũng liên quan đến sự gia tăng nồng độ alpha-fetoprotein trong huyết thanh. Khả năng xâm lấn bao gan và di căn hạch lympho tăng cao khi EpCAM biểu hiện quá mức. Việc phát hiện EpCAM trên mô bệnh học cung cấp bằng chứng rõ ràng về mức độ xâm lấn của u gan. Phân tử EpCAM hiện là mục tiêu triển vọng trong phát triển kháng thể đơn dòng điều trị đích.
2.2. Dấu ấn ALDH1 và OV6 trong phân loại tế bào gốc
Dấu ấn ALDH1 và OV6 là các chỉ thị sinh học giá trị trong việc phân tầng nguy cơ ung thư gan. Enzyme ALDH1 chịu trách nhiệm oxy hóa aldehyde nội bào và khử độc thuốc hóa trị. Tế bào ung thư biểu hiện ALDH1 cao có sức đề kháng vượt trội với các tác nhân gây độc gen. Dấu ấn OV6 đặc trưng cho tế bào hình trứng và tế bào tiền thân gan. Khối u mang tế bào dương tính với OV6 thường có nguồn gốc từ tế bào gốc gan hoặc tế bào biểu mô đường mật non. Sự kết hợp giữa dấu ấn ALDH1 và OV6 phản ánh trạng thái kém biệt hóa sâu sắc của mô ung thư. Cả hai dấu ấn này đều thúc đẩy quá trình tăng sinh không kiểm soát và di căn sớm. Phân tích dấu ấn ALDH1 và OV6 giúp phân biệt chính xác các phân nhóm mô bệnh học phức tạp. Đây là cơ sở khoa học để thiết lập phác đồ can thiệp phù hợp cho từng bệnh nhân ung thư gan.
III. Biểu hiện CD44 và CD90 trong cấu trúc mô ung thư gan
Biểu hiện CD44 và CD90 trong cấu trúc mô ung thư gan phản ánh rõ nét khả năng tương tác của tế bào u với vi môi trường. Phân tử CD44 hoạt động như một thụ thể màng tế bào chính gắn kết với axit hyaluronic. Dấu ấn CD90 là một glycoprotein bề mặt neo glycosylphosphatidylinositol. Cả hai dấu ấn này tham gia điều hòa tính bám dính, khả năng vận động và sự sống còn của tế bào ung thư. Sự hiện diện đồng thời của CD44 và CD90 thường báo hiệu một tiên lượng lâm sàng xấu. Mô ung thư gan chứa quần thể CD44 dương tính có mật độ mạch máu tân sinh dày đặc. Biểu hiện CD44 và CD90 thúc đẩy quá trình xâm nhập mô xung quanh và phá vỡ cấu trúc nhu mô gan bình thường. Việc khảo sát đồng thời hai chỉ dấu bề mặt này đem lại giá trị chẩn đoán bổ trợ quan trọng cho giải phẫu bệnh.
3.1. Đặc điểm phân bố biểu hiện CD44 và CD90 ở mô ung thư
Đặc điểm biểu hiện CD44 và CD90 trong mô ung thư gan thể hiện sự không đồng nhất rõ rệt giữa các vùng u. Tế bào CD44 dương tính thường tập trung nhiều ở rìa tiến triển của khối u. Vị trí này là nơi diễn ra các tương tác mạnh mẽ với chất nền ngoại bào. Dấu ấn CD90 thường xuất hiện trên các tế bào ung thư tiếp giáp với xoang mạch máu. Biểu hiện CD44 và CD90 kích hoạt các chuỗi phản ứng sinh hóa nội bào nhằm tăng cường tính di động của tế bào. Sự gắn kết giữa CD44 và osteopontin hoặc hyaluronan kích thích giải phóng các enzym phân giải protein ngoại bào. Tế bào khối u nhờ đó dễ dàng xuyên qua lớp màng đáy để xâm nhập mô lân cận. Nghiên cứu biểu hiện CD44 và CD90 giúp làm sáng tỏ cơ chế xâm lấn tại chỗ của ung thư biểu mô tế bào gan.
3.2. Mối liên quan với mức độ biệt hóa và vi xâm nhập mạch
Biểu hiện CD44 và CD90 có mối liên hệ mật thiết với mức độ biệt hóa mô học theo thang điểm Edmondson-Steiner. Các khối u gan kém biệt hóa hoặc không biệt hóa có tỷ lệ dương tính với CD44 và CD90 cao vượt trội. Ngược lại, khối u biệt hóa rõ hiếm khi bộc lộ mạnh các dấu ấn này. Khảo sát vi thể cho thấy các ổ vi xâm nhập mạch thường tập trung các cụm tế bào biểu hiện CD44 và CD90. Hiện tượng xâm lấn tĩnh mạch cửa là yếu tố nguy cơ hàng đầu gây tái phát sớm. Khối u phá vỡ vỏ bao thật hoặc xâm lấn vỏ bao giả liên quan trực tiếp đến mức độ biểu hiện của hai dấu ấn trên. Đánh giá giải phẫu bệnh chi tiết về CD44 và CD90 hỗ trợ dự báo chính xác nguy cơ lan tràn vi thể trong nhu mô gan còn lại.
IV. Hóa mô miễn dịch IHC ung thư gan và các phương pháp
Hóa mô miễn dịch (IHC) ung thư gan cùng các kỹ thuật sinh học phân tử là nền tảng chẩn đoán chính xác hiện nay. Phương pháp này cho phép nhận diện tại chỗ các kháng nguyên tế bào gốc trên mẫu mô cắt lọc cố định formalin đúc khối paraffin. Quy trình nhuộm sử dụng kháng thể đơn dòng và đa dòng đặc hiệu cao. Đánh giá kết quả nhuộm dựa trên điểm cường độ bắt màu và điểm tỷ lệ tế bào dương tính. Tổng điểm nhuộm miễn dịch giúp bán định lượng mức độ biểu hiện dấu ấn tế bào gốc trong từng mẫu bệnh phẩm. Bên cạnh kỹ thuật mô học, các phương pháp phân tử hiện đại cung cấp bằng chứng định lượng bổ trợ vững chắc. Sự kết hợp đa phương pháp đem lại cái nhìn toàn diện về đặc tính phân tử của khối u gan.
4.1. Ứng dụng hóa mô miễn dịch IHC ung thư gan
Ứng dụng hóa mô miễn dịch (IHC) ung thư gan đóng vai trò trung tâm trong thực hành giải phẫu bệnh thường quy. Mẫu mô u được xử lý qua dung dịch đệm formalin trung tính 10% để bảo tồn kháng nguyên tối ưu. Kỹ thuật bộc lộ kháng nguyên bằng nhiệt trong dung dịch đệm citrate hoặc EDTA đảm bảo độ nhạy cao. Kháng thể kháng EpCAM, CD44, CK19 và CD133 được ủ trực tiếp trên các lát cắt mô dày 3 đến 4 micromet. Bác sĩ giải phẫu bệnh tính toán tổng điểm nhuộm miễn dịch bằng cách kết hợp điểm tỷ lệ diện tích và điểm cường độ màng hoặc bào tương. Hóa mô miễn dịch (IHC) ung thư gan giúp xác định sự đồng biểu hiện của nhiều dấu ấn tế bào gốc cùng lúc. Kỹ thuật này giúp phân định rõ ranh giới giữa mô gan lành, mô xơ gan và mô ung thư. Kết quả nhuộm là tiêu chuẩn vàng để phân loại phân tử u gan.
4.2. Kỹ thuật RT qPCR và Western blot xác thực phân tử
Kỹ thuật RT-qPCR và Western blot cung cấp dữ liệu định lượng chính xác ở cấp độ biểu hiện gen và protein. Phản ứng chuỗi polymerase phiên mã ngược thời gian thực (RT-qPCR) đo lường chính xác lượng mRNA mã hóa cho các dấu ấn tế bào gốc. Kỹ thuật này cho phép phát hiện những thay đổi biểu hiện gen rất nhỏ ngay cả trong mẫu mô kích thước bé. Phương pháp Western blot phân tích và định lượng nồng độ protein đặc hiệu trên màng lai nitrocellulose hoặc PVDF. Kỹ thuật RT-qPCR và Western blot giúp xác thực khách quan các kết quả quan sát được từ hóa mô miễn dịch. Dữ liệu đối chiếu giữa mức độ mRNA và hàm lượng protein làm sáng tỏ các cơ chế điều hòa sau phiên mã. Việc kết hợp RT-qPCR và Western blot tạo nên chuỗi bằng chứng khoa học vững chắc trong nghiên cứu sinh học ung thư gan.
4.3. Ứng dụng đo dòng chảy tế bào Flow Cytometry
Kỹ thuật đo dòng chảy tế bào (Flow Cytometry) là công cụ chuyên biệt để phân tích các quần thể tế bào đơn lẻ. Kỹ thuật này sử dụng chùm tia laser để kích thích các chất huỳnh quang gắn trên kháng thể bề mặt. Phương pháp đo dòng chảy tế bào (Flow Cytometry) xác định nhanh chóng tỷ lệ phần trăm tế bào mang dấu ấn tế bào gốc trong mẫu huyền phù tế bào sống. Khả năng nhuộm đa màu cho phép nhận diện chính xác các kiểu hình đồng biểu hiện phức tạp như CD133 dương tính kết hợp CD44 dương tính. Hệ thống phân loại tế bào dòng chảy còn hỗ trợ phân lập riêng từng nhóm tế bào gốc để phục vụ nuôi cấy và thử nghiệm tính tạo u. Kỹ thuật đo dòng chảy tế bào (Flow Cytometry) đem lại độ nhạy vượt trội trong việc phát hiện các tế bào ung thư lưu hành trong máu ngoại vi.
V. Kháng Sorafenib do tế bào gốc ung thư và di căn xa
Kháng Sorafenib do tế bào gốc ung thư và di căn xa là thách thức lớn nhất trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển. Sorafenib là thuốc ức chế đa kinase đường uống được sử dụng phổ biến trong điều trị đích toàn thân. Tuy nhiên, hiệu quả lâm sàng của thuốc thường bị suy giảm sau một thời gian áp dụng. Quần thể tế bào gốc ung thư gan là nguyên nhân cốt lõi gây ra hiện tượng trơ với thuốc. Tế bào gốc sở hữu các cơ chế sinh học bảo vệ đặc biệt giúp vô hiệu hóa tác dụng gây độc của thuốc. Sau khi các tế bào ung thư thông thường bị tiêu diệt, tế bào gốc ung thư tiếp tục tồn tại và phát triển. Kháng Sorafenib do tế bào gốc ung thư dẫn đến thất bại điều trị và thúc đẩy khối u tái phát nhanh chóng.
5.1. Cơ chế kháng Sorafenib do tế bào gốc ung thư
Cơ chế kháng Sorafenib do tế bào gốc ung thư liên quan mật thiết đến các bơm tống thuốc họ ABC transporter. Các protein như ABCG2 và MDR1 biểu hiện quá mức trên màng tế bào gốc, chủ động đẩy Sorafenib ra ngoài tế bào. Nồng độ thuốc nội bào bị sụt giảm nghiêm trọng khiến thuốc không thể ức chế các mục tiêu kinase. Tế bào gốc ung thư gan còn kích hoạt mạnh mẽ các con đường sống còn thay thế như PI3K/Akt và MAPK/ERK. Khả năng sửa chữa tổn thương DNA vượt trội giúp tế bào chống lại quá trình tự hủy do thuốc gây ra. Hiện tượng chuyển dạng trung mô - biểu mô ở tế bào gốc càng làm tăng mức độ kháng thuốc. Kháng Sorafenib do tế bào gốc ung thư đòi hỏi các chiến lược phối hợp thuốc mới để đồng thời tiêu diệt cả tế bào ung thư đại trà lẫn tế bào gốc.
5.2. Nguy cơ tái phát và di căn ung thư gan sau điều trị
Nguy cơ tái phát và di căn ung thư gan vẫn duy trì ở mức rất cao sau các can thiệp phẫu thuật cắt gan hoặc nút mạch hóa chất TACE. Các tế bào gốc ung thư sót lại tại diện cắt hoặc trong nhu mô gan là mầm mống cho sự tái lập khối u mới. Tế bào gốc giải phóng vào hệ tuần hoàn tĩnh mạch cửa có khả năng bám dính và tạo ổ di căn xa tại phổi và xương. Tái phát và di căn ung thư gan phản ánh tính chất sinh học xâm lấn của các phân nhóm biểu hiện EpCAM và CD133. Sự hình thành vi môi trường tiền di căn tạo điều kiện thuận lợi cho tế bào gốc bám rễ và tăng sinh. Kiểm soát quần thể tế bào gốc là chìa khóa để ngăn ngừa tái phát và di căn ung thư gan sau điều trị. Việc kết hợp phẫu thuật với các liệu pháp nhắm trúng đích tế bào gốc hứa hẹn nâng cao tỷ lệ sống còn dài hạn cho bệnh nhân.
Mục lục chi tiết luận án
Tải xuống file đầy đủ để xem toàn bộ nội dung
Tải đầy đủ (125 trang)Trích đoạn nội dung luận án
Tải xuống để đọc toàn bộBỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TIỀN THANH LIÊM NGHIÊN CỨU BIỂU HIỆN DẤU ẤN TẾ BÀO GỐC UNG THƯ TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TIỀN THANH LIÊM NGHIÊN CỨU BIỂU HIỆN DẤU ẤN TẾ BÀO GỐC UNG THƯ TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN CHUYÊN NGÀNH: GIẢI PHẪU BỆNH – PHÁP Y MÃ SỐ: 62 72 01 05 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC GS. HỨA THỊ NGỌC HÀ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2022 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào. Nghiên cứu sinh Tiền Thanh Liêm ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN.
ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT. iii BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH. v DANH MỤC CÁC BẢNG-BIỂU ĐỒ. vii DANH MỤC CÁC HÌNH.
viii MỞ ĐẦU. Tế bào gốc ung thư của gan. Dấu ấn tế bào gốc ung thư của gan. Tình hình nghiên cứu về các dấu ấn EpCAM, CK19, CD44.
Tình hình ung thư gan. Bệnh học ung thư biểu mô tế bào gan. 22 Chương II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.
Thiết kế nghiên cứu. Đối tượng nghiên cứu. Thời gian và địa điểm nghiên cứu. Cỡ mẫu của nghiên cứu.
Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc. Phương pháp, công cụ đo lường, thu thập số liệu. Quy trình nghiên cứu. Phương pháp phân tích dữ liệu.
Đạo đức trong nghiên cứu. 43 Chương III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Tỉ lệ biểu hiện và đồng biểu hiện của dấu ấn CK19, EpCAM, CD44 trong UTBMTBG.
Mối liên quan giữa biểu hiện các dấu ấn CK19, CD44, EpCAM với đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTBG. 53 Chương IV. Tỉ lệ biểu hiện và đồng biểu hiện của các dấu ấn EpCAM, CK19, CD44. Mối liên quan giữa biểu hiện, đồng biểu hiện của dấu ấn CK19, CD44, EpCAM và các đặc điểm giải phẫu bệnh của UTBMTBG.
94 DANH SÁCH CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ. 96 TÀI LIỆU THAM KHẢO. A PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU. A DANH SÁCH BỆNH NHÂN.
C GIẤY CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU Y SINH HỌC. F iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VIẾT TẮT THUẬT NGỮ VIẾT AFP Alpha-Feto Protein AFP-L3 Lens culinaris agglutinin A-reactive fraction of alpha-fetoprotein CSCs Cancer Stem Cells EpCAM Epithelial Cell Adhesion Molecule HBV Hepatitis B Virus HCC Hepatocellular Carcinoma HCV Hepatitis C Virus H&E Hematoxylin – Eosin HMMD Hoá mô miễn dịch ICC Intrahepatic Cholangiocarcinoma IS Intensity Score KN Kháng nguyên KT Kháng thể MS Mã số NAFLD Non-Alcoholic Fatty Liver Disease NBF 10% Neutral Buffered Formalin 10% PAS Periodic Acid-Schiff PS Proportion Score QTx400 Quang trường x 400 lần iv TACE Transarterial Embolization/Chemoembolization TBGUT Tế bào gốc ung thư TCYTTG Tổ chức y tế thế giới TIS Total Immunostaining Score UTBMTBG Ung thư biểu mô tế bào gan VISUM-HCC Vienna Survival Model for HCC WHO World Health Organization v BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH Biệt hoá rõ Well differentiated Biệt hoá vừa Moderately differentiated Biệt hóa kém Poorly differentiated Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Bệnh thừa sắt Hemochromatosis Cấu trúc mô học (của u) (Tumor) architecture Chết tế bào theo chương trình Apoptosis Chuyển dạng trung mô-biểu mô Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT) Chương trình Ung thư Gan của Ý Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) Dạng bè Trabecular variant Dạng đặc Compact variant Dạng giả tuyến Pseudoglandular variant Dạng sợi mảnh Fibrolamellar variant Dạng xơ hoá Scirrhous variant Đa năng Multipotency Đại thực bào liên quan đến khối u Tumor associated macrophage (TAM) Điểm cường độ bắt màu Intensity Score Điểm tỉ lệ tế bào bắt màu Proportion Score Đốt u bằng sóng cao tần Radiofrequency ablation (RFA) Hoá mô miễn dịch Immunohistochemistry Hồi biệt hoá De-differentiation Kháng nguyên Antigen Kháng thể Antibody Khối Massive Không biệt hoá Undifferentiated Lan toả Diffuse vi Đốt u gan bằng vi sóng qua da Percutaneous microwave coagulation therapy (PMCT) Nốt Nodular Nút mạch hoá chất TACE Phân tử kết dính tế bào biểu mô Epithelial Cell Adhesion Molecule Tế bào hình trứng Oval cells Tế bào gốc của gan Hepatic stem cells Tế bào gốc ung thư Cancer stem cells Tế bào khởi phát u Tumor initiating cells (TIC) Tế bào tiền thân của gan Hepatic progenitor cells Tế bào khổng lồ Giant cell Tế bào sáng Clear cell Tiêm Ethanol qua da Percutaneous ethanol injection (PEI) Tổng điểm nhuộm miễn dịch Total Immunostaining Score Tổ chức Y tế Thế giới World Health Organization (WHO) Tự làm mới Self-renewal Ung thư biểu mô đường mật trong Intrahepatic cholangiocarcinoma gan Ung thư biểu mô tế bào gan Hepatocellular carcinoma Viêm gan siêu vi B Hepatitis B virus Viêm gan siêu vi C Hepatitis C virus Vỏ bao giả Pseudocapsule Vỏ bao thật Capsule Xoang Sinusoidal vii DANH MỤC CÁC BẢNG-BIỂU ĐỒ Bảng 2. Các loại kháng thể và điều kiện sử dụng trong nhuộm HMMD. Tỉ lệ mức độ biểu hiện dấu ấn CK19.
Tỉ lệ mức độ biểu hiện dấu ấn CD44. Tỉ lệ mức độ biểu hiện dấu ấn EpCAM. Đồng biểu hiện của dấu ấn EpCAM/CK19 trong UTBMTBG. Đồng biểu hiện của dấu ấn EpCAM /CD44 trong UTBMTBG.
Đồng biểu hiện của dấu ấn CK19/CD44 trong UTBMTBG. Liên quan giữa biểu hiện CK19 với đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTBG……. Liên quan giữa biểu hiện CD44 với đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTBG………. Liên quan giữa biểu hiện EpCAM với đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTBG….
Liên quan giữa biểu hiện hoặc đồng biểu hiện EpCAM/CK19 với đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTBG. Liên quan giữa biểu hiện hoặc đồng biểu hiện EpCAM/CD44 với đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTBG. Liên quan giữa đồng biểu hiện CK19/CD44 với đặc điểm chung và đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTBG. Liên quan giữa biểu hiện hoặc đồng biểu hiện EpCAM/CK19/CD44 với đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTBG.
So sánh tỉ lệ biểu hiện dấu ấn EpCAM với các nghiên cứu. So sánh tỉ lệ biểu hiện dấu ấn CK19 với các nghiên cứu. So sánh tỉ lệ biểu hiện dấu ấn CD44 với các nghiên cứu .1: Phân bố tỉ lệ đồng biểu hiện của dấu ấn EpCAM, CK19 và CD44 .2: Phân bố tỉ lệ UTBMTBG theo nhóm tuổi .3: Phân bố tỉ lệ kích thước u theo nhóm .4: Phân bố tỉ lệ loại tế bào u. 55 viii DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Sơ đồ hình thành tế bào gốc bình thường .2: Sơ đồ hình thành tế bào gốc ung thư từ tế bào gốc tạo máu .3: Lý thuyết tế bào gốc ung thư .4: Mô hình sinh ung thư phân tầng và ngẫu nhiên .5: Mô hình phân tầng sinh ung thư của UTBMTBG .6: Nguồn gốc tế bào gốc của gan .7: Cấu trúc phân tử dấu ấn EpCAM .8: Biểu hiện EpCAM và mối liên quan với quá trình biệt hoá tế bào gan……………….9: (A) Sơ đồ cấu trúc gen CD44, (B) cấu trúc protein CD44 .10: Cấu trúc phân tử dấu ấn CD133 .11: Cấu trúc phân tử dấu ấn CD24 .12: UTBMTBG kinh điển .13: Dạng đại thể của UTBMTBG .14: Cấu trúc của UTBMTBG .15: Biến thể cấu trúc của UTBMTBG.16: UTBMTBG với biến thể tế bào.17: Độ biệt hóa của UTBMTBG .18: Tình trạng thấm nhập tế bào viêm .19: Minh họa mức độ biểu hiện của dấu ấn tế bào gốc ung thư .1: Biểu hiện dấu ấn CK19 .2: Biểu hiện dấu ấn CD44 .3: Biểu hiện dấu ấn EpCAM .4: Kiểu đồng biểu hiện của 3 dấu ấn CK19-CD44-EpCAM .5: Cấu trúc mô học UTBMTBG.6: Loại tế bào của UTBMTBG .7: Độ biệt hóa của UTBMTBG .8: Thấm nhập tế bào viêm của UTBMTBG .9: (A) Hiện tượng hoại tử u – (B) Tình trạng xâm nhập mạch máu vi thể……………….10: Mức độ phân bào của UTBMTBG.
60 1 MỞ ĐẦU Theo Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG) ung thư gan là bệnh lý ung thư thường xảy ra và là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở các nước kém phát triển. Trong ung thư gan thì ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) chiếm đa số (khoảng 90%), còn lại là ung thư biểu mô tế bào đường mật hoặc ung thư biểu mô phối hợp tế bào gan và tế bào đường mật. Khoảng 70-90% UTBMTBG có liên quan đến viêm gan siêu vi B, C mạn tính; xơ gan; bệnh lý gan do rượu; bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu,…ngoài ra còn có các yếu tố nguy cơ khác như nhiễm độc, hút thuốc lá,… Do có liên quan đến nhiều yếu tố nguy cơ và tính đa dạng của tế bào mà tiên lượng của UTBMTBG rất khác nhau. Với sự phát triển của sinh học phân tử, các nhà khoa học đã nghiên cứu về sự đột biến của tế bào ung thư gan và phát hiện quần thể tế bào có đặc tính tương tự tế bào gốc bình thường [2],[5],[85].
Trong những năm gần đây, lý thuyết tế bào gốc ung thư đã chứng minh tế bào gốc ung thư có những đặc điểm sau: (i) tự tái tạo, (ii) biệt hóa, (iii) sự hình thành u, và (iv) kháng hóa/xạ trị liệu. Từ những đặc tính độc đáo này có thể ứng dụng vào lâm sàng, như: hỗ trợ chẩn đoán, dự đoán tiên lượng thông qua biểu hiện của dấu ấn tế bào gốc ung thư và định hướng phát triển điều trị nhắm trúng đích đối với tế bào gốc ung thư. Gần đây, trên thế giới có nhiều nghiên cứu sử dụng các dấu ấn khác nhau: EpCAM, CK19, CD133, CD90, CD44, CD24 và CD13, như là các dấu ấn bề mặt tế bào đặc hiệu để biểu hiện tế bào gốc ung thư của gan trong UTBMTBG [30],[32]. Tuy nhiên, do đặc tính không đồng nhất của UTBMTBG nên tính đặc hiệu riêng của mỗi dấu ấn tế bào gốc ung thư của gan là có giới hạn.
Vì vậy, các nhà nghiên cứu thường phối hợp nhiều dấu ấn tế bào gốc ung thư của gan kết hợp với các đặc điểm lâm sàng- giải phẫu bệnh để chẩn đoán và tiên lượng bệnh UTBMTBG [106]. Tại Việt Nam, chưa tìm thấy công trình nghiên cứu nào về kiểu biểu hiện, đồng biểu hiện của các dấu ấn tế bào gốc ung thư của gan trong UTBMTBG được công bố. Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch đối với 3 dấu ấn: CK19, CD44, EpCAM nhằm xác định kiểu biểu hiện, đồng biểu hiện tế bào gốc ung thư của gan trong UTBMTBG vì những lý do sau: 2 - CK19 là dấu ấn biểu hiện đặc tính biệt hóa kém, xâm lấn, di căn của tế bào gốc ung thư của gan.
Nội dung được bảo vệ bản quyền — Tải xuống đầy đủ
Trích dẫn luận án này
Tiền Thanh Liêm (2022). Nghiên cứu biểu hiện dấu ấn tế bào gốc ung thư trong ung thư gan [Luận án tiến sĩ, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh]. LuanAn.net. https://luanan.net/y-hoc/luan-an-tien-si-y-hoc-nghien-cuu-bieu-hien-dau-an-te-bao-goc-ung-thu-trong-ung-thu-bieu-mo-te-bao-gan
Câu hỏi thường gặp
Luận án "Nghiên cứu biểu hiện dấu ấn tế bào gốc ung thư trong ung thư gan" nghiên cứu về vấn đề gì?
Nghiên cứu biểu hiện dấu ấn tế bào gốc ung thư trong ung thư biểu mô tế bào gan. Luận án TS Y học này khám phá tiềm năng điều trị mới.
Luận án "Nghiên cứu biểu hiện dấu ấn tế bào gốc ung thư trong ung thư gan" được bảo vệ tại trường nào?
Luận án này được bảo vệ tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh. Năm bảo vệ: 2022.
Luận án "Nghiên cứu biểu hiện dấu ấn tế bào gốc ung thư trong ung thư gan" thuộc chuyên ngành gì?
Luận án "Nghiên cứu biểu hiện dấu ấn tế bào gốc ung thư trong ung thư gan" thuộc chuyên ngành Giải phẫu bệnh – Pháp y. Danh mục: Y Học.
Luận án "Nghiên cứu biểu hiện dấu ấn tế bào gốc ung thư trong ung thư gan" có bao nhiêu trang?
Luận án "Nghiên cứu biểu hiện dấu ấn tế bào gốc ung thư trong ung thư gan" có 125 trang. Bạn có thể xem trước một phần tài liệu ngay trên trang web trước khi tải về.
Cách tải luận án "Nghiên cứu biểu hiện dấu ấn tế bào gốc ung thư trong ung thư gan" về máy như thế nào?
Để tải luận án về máy, bạn nhấn nút "Tải xuống ngay" trên trang này, sau đó hoàn tất thanh toán phí lưu trữ. File sẽ được tải xuống ngay sau khi thanh toán thành công. Hỗ trợ qua Zalo: 0559 297 239.