Luận án: Resistin, Visfatin và Nguy cơ Tim mạch Chuyển hóa ở Bệnh nhân Đái tháo đường Týp 2 - Đoàn Việt Cường

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐOÀN VIỆT CƯỜNG NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA RESISTIN, VISFATIN HUYẾT THANH VỚI MỘT SỐ NGUY CƠ TIM MẠCH CHUYỂN HÓA Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 2 Hà Nội – 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐOÀN VIỆT CƯỜNG NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA RESISTIN, VISFATIN HUYẾT THANH VỚI MỘT SỐ NGUY CƠ TIM MẠCH CHUYỂN HÓA Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 9.07 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 2 HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. Hoàng Trung Vinh 2. Nguyễn Lĩnh Toàn Hà Nội – 2022 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu của riêng bản thân tôi; các số liệu trong luận án hoàn toàn trung thực và chưa công bố trong bất kỳ công trình nào. Tác Giả Đoàn Việt Cường 4 4 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy và Ban Giám đốc Bệnh viện Quân y 103, Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Quân y và các cơ quan của Học viện đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Thị Phi Nga, Chủ nhiệm Bộ môn Khớp ­ Nội tiết; PGS.TS Nguyễn Ngọc Châu, Phó Chủ nhiệm Bộ môn Khớp ­ Nội tiết; PGS.TS Nguyễn Minh Núi, Phó Chủ nhiệm bộ môn Khớp ­ Nội tiết Học viện Quân y đã giúp đỡ tôi trong học tập, thu thập số liệu và đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho bản luận án. Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới hai thầy hướng dẫn luận án PGS.TS Hoàng Trung Vinh, nguyên Chủ nhiệm khoa Thận và Lọc máu Bệnh viện Quân Y 103; GS.TS Nguyễn Lĩnh Toàn, Trưởng phòng Sau đại học, Học viện Quân y đã gợi ý cho tôi ý tưởng, giao đề tài luận án và tận tình chỉ dẫn tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu để hoàn thành luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Nội tiết Nghệ An và các khoa lâm sàng, cận lâm sàng, các đồng nghiệp đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thu thập số liệu tại bệnh viện. Tôi xin cảm ơn tiến sỹ Nguyễn Văn Hoàn, Nguyên Giám đốc Bệnh viện Nội tiết Nghệ An; Thạc sỹ Phan Thế Dũng, Phó Giám đốc Bệnh viện Nội tiết Nghệ An đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thu thập số liệu tại Bệnh viện.

Tôi xin chân thành cảm ơn Bộ môn Sinh lý bệnh đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài. Tôi xin cảm ơn bạn bè đồng nghiệp đã động viên tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài. Tôi xin dành sự biết ơn và tình cảm sâu nặng cho cha, mẹ, vợ và các con tôi; những người đã luôn bên tôi trong lúc khó khăn, chia sẻ động viên tôi trong công việc và cuộc sống để tôi hoàn thành luận án. 6 Hà Nội ngày tháng năm 2022 Đoàn Việt Cường 6 MỤC LỤC Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình 8 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Phần viết Phần viết đầy đủ tắt 1 ADA American Diabetes Association (Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ) 2 AMPK AMP­activated protein kinase 3 AT Angiotensin 4 BMI Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể) 5 BN Bệnh nhân 8 Phần viết Phần viết đầy đủ tắt 6 ĐTĐ Đái tháo đường 7 ELISA Enzyme – Linked Immunosorbent Assay 8 GIP Gastric inhibitory polypeptide 9 GUT Gastrointestinal tract (đường tiêu hóa) 10 HA Huyết áp 11 HAtt Huyết áp tâm thu 12 HAttr Huyết áp tâm trương 13 HCCH Hội chứng chuyển hóa 14 HDL High density lipoprotein ( lipoprotein tỷ trọng phân tử cao) 15 HOMA­IR Homeostatis Model Assessment Insulin resistance (Chỉ số kháng insulin) 16 HOMA – Homeostatis Model Assessment – (Chỉ số chức năng tế bào ) 17 ICAM­1 Intercellular adhesion molecule­1 (phân tử kết dính nội bào) 18 IDF International Diabetes Federation (Liên đoàn ĐTĐ Quốc tế) 19 IL Interleukin 20 KTCBP Không thừa cân béo phì 21 LPS Lipopolysaccharide 22 LDL Low density lipoprotein cholesterol (Lipoprotein cholesterol trọng lượng phân tử thấp) 23 MCP­1 Monocyte chemoattractant protein­1 (Protein hóa ứng động bạch cầu đơn nhân) 24 MAPK Mitogen –activated protein kinase 25 NC Nghiên cứu 10 Phần viết Phần viết đầy đủ tắt 26 PAI­1 Plasminogen activator inhibitor­1 (Chất ức chế hoạt hóa plasminogen) 27 PCSK9 Protein convertase subtilisin /kexin type 9 28 RAA Renin angiotensin aldosterol 29 RAS Renin angiotensin system (Hệ thống Renin angiotensin) 30 SGLT­2 Sodium­glucose transport 2 (Chất vận chuyển glucose­Natri) 31 TCBP Thừa cân béo phì 32 THA Tăng huyết áp 33 TLPT Trọng lượng phân tử 34 VCAM­1 Vascular cell adhesion molecule 1 (Phân tử kết dính tế bào mạch máu) 35 VB Vòng bụng 36 VEGF Vascular endothelial growth factor (yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu) 37 VLDL Very low density lipoprotein cholesterol (lipoprotein cholesterol tỷ trọng phân tử rất thấp) 38 VM Vòng mông 39 WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) 40 WHR Waist –Hip Ratio (Chỉ số eo – hông) 10 DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 12 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 12 DANH MỤC HÌNH Hình Tên hình Trang 14 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh do rối loạn nội tiết, chuyển hóa biểu hiện bằng tăng glucose máu mạn tính do giảm tác dụng của insulin tại cơ quan đích, do giảm tiết insulin hoặc phối hợp cả hai.

ĐTĐ là nguyên nhân tử vong hàng đầu trong 10 nguyên nhân hay gặp nhất liên quan đến tử vong trên thế giới [1]. Yếu tố nguy cơ tim mạch liên quan với ĐTĐ týp 2 gồm nhiều yếu tố khác như: kháng insulin, tăng glucose máu, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, tăng insulin máu, viêm hệ thống và các yếu tố được tiết ra từ mô mỡ [2]. Mô mỡ tiết ra các nội tiết tố để điều hòa một loạt các quá trình như: quá trình tiêu thụ năng lượng, cảm giác ngon miệng, nồng độ glucose máu, sự nhậy cảm với insulin, phản ứng viêm, và sửa chữa các mô. Các tế bào của cả mô mỡ trắng và mô mỡ vàng be điều tiết các nội tiết tố hoặc là các peptid hoặc các lipid và biểu hiện của mRNA, có hoạt tính sinh học cao tham gia điều hòa nhiều quá trình sinh lý và chuyển hóa.

Các adipocytokin gồm: adiponectin, leptin, MCP­1, TNF­α, resistin, visfatin,nhiều adipokin đã được xác định nguồn gốc, cấu trúc, chức năng tác đông lên các mô đích, tuy nhiên còn nhiều adipokin vẫn còn đang được tiếp tục nghiên cứu … [3]. Năm 2001, Resistin được xác định thuộc họ các phân tử protein giàu cysteine (cysteine rich) hay còn gọi là các phân tử giống resistin hoặc FIZZ (found in inflammatory zone). Resitin được tiết ra bởi các tế bào mô mỡ, các đại thực bào ở người và nó có liên quan với kháng insulin, thừa cân, béo phì (TCBP) và ĐTĐ týp 2 và các bệnh tim mạch. Resistin cũng tham gia cơ chế bệnh sinh vữa xơ động mạch, gây rối loạn chức năng nội mạc mạch máu, phì đại các tế bào cơ trơn thành mạch, viêm động mạch và hình thành các tế bào bọt.

Người ta còn thấy resistin còn liên quan với rối loạn lipid máu, các chỉ số sinh vữa xơ động mạch, tăng huyết áp [4]. 15 Năm 2004 Visfatin được xác định có tên gọi là PBEF (pre­ß cell colony­enhancing factor) có tác dụng enzyme Nampt (nicotinamide phosphoribosyltransferase). Visfatin thấy có liên quan với khối mỡ tạng, mối liên quan của visfatin với kháng insulin, TCBP và ĐTĐ và vai trò trong việc dự báo nguy cơ ĐTĐ vẫn chưa rõ [5]. Resistin và visfatin là những mediator tiền viêm quan trọng gây giảm nhạy cảm của insulin, rối loạn chuyển hóa và các biến chứng tim mạch, ngoài ra visfatin được cho là là một adipokin có lợi có tác dụng giống /kích thích tác dụng của insulin [6].

Tuy nhiên cho đến nay mối liên quan của resistin, visfatin với các yếu tố nguy cơ tim mạch chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và thừa cân béo phì vẫn còn là câu hỏi nghiên cứu lớn chưa được giải đáp. Những yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống đã được công nhận, nhưng các yếu tố nguy cơ tim mạch không truyền thống có liên quan chặt chẽ với kháng insulin, rối loạn lipid máu, các chỉ số sinh vữa xơ (artherogenic) vẫn còn là ẩn số cần nghiên cứu [7]. Hội chứng tim mạch ­ chuyển hóa (cardiometabolic syndrome) gồm nhiều rối loạn chuyển hóa, là các yếu tố nguy cơ gây bệnh tim mạch và ĐTĐ. Cơ chế phát sinh hội chứng tim mạch ­ chuyển hóa chưa biết rõ.

Kháng insulin ở nhiều cơ quan là đặc điểm thường gặp của hội chứng tim mạch ­ chuyển hóa. Tình trạng viêm không do nhiễm khuẩn có liên quan với các tế bào mô mỡ. Tăng vận chuyển axit béo tự do tới gan kích thích gan tăng tổng hợp LDL­cholesterol, triglyceride dẫn đến rối loạn lipid máu. Các chỉ số lipid máu có liên quan với vữa xơ động mạch và các biến cố tim mạch ở BN ĐTĐ týp 2.

Mặc dù BN ĐTĐ týp 2 đã được điều trị, kiểm soát đa yếu tố, nhưng các yếu tố nguy cơ tim ­ chuyển hóa vẫn có thể còn tồn tại khó kiểm soát [8]. Resistin là một marker sinh học có liên quan đến bệnh sinh các bệnh lý tim mạch, tái hẹp sau can thiệp động mạch vành [9]. 16 Visfatin được coi là một mediator gây viêm, có biểu hiện ở các đại thực bào, mảng vữa xơ, có thể kích thích tiết matrix metalloproteinase (MMP)­9 ở bạch cầu đơn nhân [10]. Visfatin đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh viêm mạch và làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [11].

Nghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ resistin, visfatin với thừa cân, béo phì, kháng insulin, ĐTĐ týp 2 và vai trò của chúng trong cơ chế bệnh sinh kháng insulin, ĐTĐ týp 2 và các yếu tố nguy cơ tim mạch – chuyển hóa vẫn còn nhiều ý kiến chưa đồng thuận. Nghiên cứu gần đây cho thấy rằng visfatin có vai trò bảo vệ tim mạch và có tác dụng giống insulin, tuy nhiên vai trò trong ĐTĐ týp 2 cần được làm sáng tỏ về cơ chế bệnh sinh và khả năng ứng dụng trong lâm sàng [12], [13], [14]. Câu hỏi đặt ra là mối liên quan giữa nồng độ resistin, visfatin với các nguy cơ tim mạch – chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 như thế nào, liệu có khả năng dùng các biện pháp can thiệp kháng resistin, hoặc visfatin trong điều trị và dự phòng biến chứng của bệnh hiện vẫn còn bỏ ngỏ. Ở Việt nam đã có một số nghiên cứu về các adipokine như nồng độ leptin, MCP­1, SFRP5, RBP4, IL­18, mRNA29A, 146A, 147A cũng mới được nghiên cứu trong thời gian gần đây.