Luận án: Tổng hợp và Nghiên cứu Hoạt tính Sinh học Dẫn xuất Sulfonylurea - Bùi Thị Thời

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TẬP ĐOÀN HÓA CHẤT VIỆT NAM VIỆN HÓA HỌC CÔNG NGHIỆP VIỆT NAM ----------------------------- BÙI THỊ THỜI TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT SULFONYLUREA LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC HÀ NỘI – 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TẬP ĐOÀN HÓA CHẤT VIỆT NAM VIỆN HÓA HỌC CÔNG NGHIỆP VIỆT NAM ----------------------------- BÙI THỊ THỜI TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT SULFONYLUREA Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 9 44 01 14 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. Ngô Đại Quang 2. Trần Văn Lộc HÀ NỘI – 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu của riêng tôi dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Ngô Đại Quang và PGS.

Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chưa được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Hà Nội, ngày…… tháng…… năm 2021 Tác giả luận án Bùi Thị Thời LỜI CẢM ƠN Luận án này được hoàn thành tại Viện Hóa học Công nghiệp Việt Nam (thuộc Tập đoàn Công nghiệp Hóa chất Việt Nam). Trong quá trình nghiên cứu, tôi đã nhận được nhiều sự giúp đỡ chân tình của các thầy cô, các nhà khoa học cũng như đồng nghiệp, bạn bè và người thân. Với lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất, tôi xin gửi đến P GS.

TS Ngô Đại Quang và PGS. TS Trần Văn Lộc - những người thầy đã tạo mọi điều kiện và tận tình hướng dẫn, có nhiều góp ý quý báu trong thời gian thực hiện luận án. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn GS. TSKH Trần Văn Sung, TS.

Trần Thị Phương Thảo, TS. Trần Văn Chiến đã cho tôi những đóng góp quý báu trong thời gian thực hiện luân án. Tôi xin chân thành cảm ơn đến các cán bộ nghiên cứu Phòng Tổng hợp hữu cơ, Viện Hóa học (thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam) đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình thực nghiệm và hoàn thành bản luận án. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các Lãnh đạo, các thầy cô, các nhà khoa học, đồng nghiệp tại Viện Hóa học Công nghiệp Việt Nam đã giảng dạy, hợp tác và hướng dẫn tôi hoàn thành các học phần và các chuyên đề trong chương trình đào tạo.

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc đến toàn thể gia đình, đồng nghiệp và bạn bè đã ủng hộ và động viên tôi hoàn thành tốt luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày……tháng……năm 2021 Bùi Thị Thời MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN. iii LỜI CẢM ƠN .iv MỤC LỤC .i DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT .iv DANH MỤC CÁC BẢNG. vi DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ.vii MỞ ĐẦU.

Sơ lược về bệnh đái tháo đường. Các loại thuốc điều trị đái tháo đường. Thuốc điều trị đái tháo đường tuýp 1. Thuốc điều trị đái tháo đường tuýp 2.

Sự phát triển của thuốc sulfonylurea trong điều trị đái tháo đường. Giới thiệu chung về sulfonylurea .2 Cơ chế tác dụng của sulfonylurea trong điều trị đái tháo đường. Dược động học của Sulfonylurea. Sự phân loại các nhóm thuốc Sulfonylurea.

Một số nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính hạ đường huyết của các dẫn xuất Sulfonylurea. Một số tác dụng điều trị khác của dẫn xuất Sulfonylurea. Tác dụng chống ung thư của sulfonylurea. Tác dụng làm thuốc lợi tiểu của Sulfonylurea.

Tác dụng chống viêm của sulfonylurea. Sulfonylurea có tác dụng làm thuốc chống co giật và thuốc chống thần kinh. Sulfonylurea có tác dụng làm chất kháng vi sinh vật, kháng khuẩn. Hoạt chống sốt rét, ức chế 15-LOX và hoạt tính chống lao của Sulfonylurea.

28 CHƯƠNG II. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM.1 Các phương pháp nghiên cứu.1 Tổng hợp hóa học .2 Tách, tinh chế các hợp chất .3 Phương pháp xác định tính chất vật lý, cấu trúc sản phẩm. Đánh giá hoạt tính sinh học. Nghiên cứu độ ổn định của sản phẩm glipizide (Phụ lục 42).

Nghiên cứu độc tính cấp, độc tính bán trường diễn của glipizide (Phụ lục 43). Hóa chất và dung môi, dụng cụ. Nghiên cứu tổng hợp glipizide. Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 92(a-q) .4 Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 94(a-i) .5 Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 96(d, e, g).

60 CHƯƠNG III. KẾT QUẢ- THẢO LUẬN .1 Định hướng nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea. Tổng hợp Glipizide .1 Tổng hợp chất trung gian N-phenylpyrazyl-2-carboxylic (24) .2 Tổng hợp chất trung gian 5-methyl-N-(4-sulfamoylphenethyl) pyrazine-2- carboxamide (25) .3 Tổng hợp chất N-(4-(N-(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl)phenethyl)-5-me- thylpyrazine-2-carboxamide (glipizide (26)) .4 Đánh giá chất lượng, nghiên cứu độ ổn định, độc tính cấp, độc tính bán trường diễn của sản phẩm Glipizide .3 Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 92(a-q). Phương pháp 1: Tổng hợp các dẫn xuất Sulfonylurea 92(a-e).

Phương pháp 2: Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 92(a-q). Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 94(a-i) .1 Tổng hợp chất ethyl ((4-(2-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)ethyl)phenyl)- sulfonyl)carbamate (93) .2 Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 94(a-i) .5 Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 96(d, e, g) .1 Tổng hợp chất ethyl ((4-(2-(6-chloronicotinamido)ethyl)phenyl)sulfonyl)car- bamate (95) .2 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 96(d, e, g). Kết quả đánh giá hoạt tính sinh học và sự liên hệ cấu trúc- hoạt tính của dẫn xuất sulfonylurea tổng hợp. Đánh giá hoạt tính ức chế enzyme α- glucosidase.

Kết quả đánh giá hoạt tính ức chế sản sinh NO. 137 CHƯƠNG IV. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ. 138 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN.

140 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ. 141 TÀI LIỆU THAM KHẢO. 142 iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Các phương pháp sắc ký HPLC High Performance Liquid Chromatography Sắc ký lỏng hiệu năng cao TLC Thin Layer Chromatography Sắc ký bản mỏng Các phương pháp phổ 1 H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Spectroscopy proton 13 C-NMR Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Spectroscopy carbon 13 GC-MS Gas Chromatography-Mass Spectrometry Sắc ký khí ghép nối khối phổ ESI-MS Electron Spray Ionization Mass Spectrometry Phổ khối ion hóa phun mù điện tử HR-ESI- Hight Resolution Electro Spray Ionization Phổ khối phân giải cao ion hóa MS Mass Spectrometry phun mù điện tử LC/MS Liquid chromatography/Mass spectrometry Phương pháp sắc kí lỏng ghép đầu dò khối phổ IR Infrared Spectroscopy Phổ hồng ngoại J (Hz) Hằng số tương tác tính bằng Hz SPECE Solid Phase Extraction Capillary Phương pháp điện di mao quản electrophoresis chiết pha rắn UV Ultraviolet Spectroscopy Phổ tử ngoại δ (ppm) (ppm = part per million) Độ dịch chuyển hóa học tính bằng phần triệu OECD Organization for Economic Cooperation and Tổ chức Hợp tác và Phát triển Development Kinh tế. GHS Globally Harmonized System of Classification Hệ thống hài hòa toàn cầu về và Labelling of Chemical phân loại và ghi nhãn hóa chất.

s singlet q quartet dt double triplet d doublet quint quintet br broad t triplet dd double doublet m multiplet Các ký hiệu viết tắt khác IC50 Inhibitory Concentration 50% Nồng độ ức chế 50% iv NIDDM Non-insulin-dependent diabetes mellitus Bệnh nhân tiểu đường không phụ thuộc insulin FDA Food và Drug Administration Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ. WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới. BOD Biochemical Oxygen Demand Nhu cầu oxi sinh hóa. COD Chemical Oxygen Demand Nhu cầu oxi hóa học.

UGDP University Group Diabetes Program Chương trình đái tháo đường của nhóm các trường đại học SAH SpontaneousSubarachnoidHemorrhage Xuất huyết não dưới màng OGT Oral glucose tolerance Dung nạp Glucose đường uống TB Tuberculosis Bệnh lao ATP Adenosine triphosphate DMF Dimethylformamide HbA1C Hemoglobin glycosylate DPPH 1,1-diphenyl-2- picrylhydrazyl CTPT Công thức phân tử EtOAc Ethyl acetate VNĐ Việt Nam đồng MeOH Methanol KH&CN Khoa học và công nghệ TZD Nhóm thiazolidinedion NCS Nghiên cứu sinh LPS Lipopolysaccharides TEA Triethylamine IL-1β Interleukin-1β DCM Dichloromethane SAR Relationship between the structure and activity v DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3. 1: Bảng số liệu phân tích phổ NMR của chất 92d. 2: Kết quả phân tích phổ của chất 33. 3: Kết quả tổng hợp các chất 92(a-c) theo hai phương pháp.

4: Kết quả phân tích phổ của chất 92n. 5: Kết quả tổng hợp các chất 92(d-e) theo hai phương pháp. 6: Kết quả phân tích phổ của chất 93. 7: Công thức cấu tạo và hiệu suất chung tổng hợp của các hợp chất sulfonylurea.

8: Kết quả đánh giá hoạt tính ức chế enzyme α- glucosidase của các dẫn xuất sulfonylurea 92(a-q). 9: Kết quả đánh giá hoạt tính ức chế enzyme α- glucosidase của các dẫn xuất sulfonylurea 94(a-i) và 96(d, e, g). 10: Bảng tên mẫu và chuyển đổi nồng độ các chất thử hoạt tính ức chế enzyme α-glucosidase. 11: Hoạt tính ức chế sản sinh NO của một số hợp chất sulfonylurea.

137 vi DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1. 1: Một số nhóm thuốc điều trị đái tháo đường tuýp 2. 2: Công thức tổng quát của hợp chất Sulfonylurea. 3: Cơ chế hoạt động của Sulfonylurea trong giải phóng insulin ở tuyến tụy.

4: Các thuốc Sulfonylurea thương mại thế hệ 1, 2, 3. 5: Sơ đồ các phản ứng tổng hợp các Sulfonylurea thế hệ 1. 6: Sơ đồ các phản ứng tổng hợp Glibenclamide. 7: Sơ đồ phản ứng tổng hợp gliclazide.

8: Sơ đồ phản ứng tổng hợp chất 24 theo phương pháp R. 9: Sơ đồ phản ứng tổng hợp chất 24 theo phương pháp Jan Zitko, 2016, [52]. 10: Sơ đồ phản ứng tổng hợp chất Glipizide theo phương pháp J. 11: Sơ đồ phản ứng tổng hợp chất Glipizide theo phương pháp A.

12: Sơ đồ phản ứng tổng hợp glipizide theo phương pháp Pi Jinhong Ding (2012) [55], 44,9 %. 13: Sơ đồ phản ứng tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea của H. 14: Sơ đồ phản ứng tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea của D. 15: Sơ đồ phản ứng tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea theo I.

16: Sơ đồ phản ứng tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea theo Rafia Bashir. 17: Sơ đồ phản ứng tổng hợp các dẫn xuất Sulfonylurea mới theo A. 18: Sơ đồ phản ứng tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea mới theo H. 19: Sơ đồ phản ứng tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea mới theo VS Velingkar.

20: Sơ đồ phản ứng tổng hợp các dẫn xuất Sulfonylurea mới theo K. 21: Một số hợp chất sinh học có hoạt tính chống ưng thư của A. 22: Một số hợp chất sinh học có hoạt tính chống ưng thư của Faidallah. 23: Hợp chất Torsemide.

24: Một số hợp chất sulfonylurea của B. 25: Một số hợp chất Sulfonylurea của S. 26: Một số hợp chất sulfonylurea của Chavan. 27: Các hợp chất sulfonylurea của C.

28: Một số hợp chất sulfonylurea của Yu Liu và Li Pana. 1: Định hướng nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea. 2: Sơ đồ phản ứng tổng hợp glipizide. 3: Cơ chế tổng hợp chất 24.

4: Cơ chế phản ứng tổng hợp chất Glipizide (26). 5: Phổ 1H-NMR của Glipizide (26). 6: Phổ 13C-NMR của Glipizide (26).