Nghiên cứu tổng quan về ung thư vòm họng - Định nghĩa, dịch tễ học và nguyên nhân gây bệnh

Tổng quan tài liệu 1. Định nghĩa, dịch tễ ung thư vòm họng 1. Định nghĩa Ung thư vòm họng (UTVH) (Nasopharyngeal carcinoma) là khối u ác tính xuất phát từ biểu mô của vùng vòm họng (epithelia of nasopharynx) (Hình 1. UTVH lần đầu tiên được mô tả vào năm 1912 bởi Regaud và Schmincke [25, 204, 215].

Cấu trúc họng và vị trí khối u vòm họng 1. Dịch tễ Mặc dù UTVH là loại khối u ác tính hiếm gặp trên thế giới, tuy nhiên đây lại là loại ung thư đặc hữu ở một số quốc gia trên thế giới [35, 213]. Theo dữ liệu công bố về tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ tử vong về ung thư vào năm 2018 của Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế (The International Agency for Research on Cancer) [24, 74] cho thấy: (1) Tỷ lệ mắc bệnh: 129.079 trường hợp UTVH được ghi nhận năm 2018.416 trường hợp ghi nhận ở nam, và 35.663 trường hợp ghi nhận ở nữ (Tỷ lệ theo giới: nam/nữ = 2,62). Tỷ lệ mắc bệnh ở các Châu lục trên thế giới cũng khác biệt rõ ràng, trong đó tỷ lệ mắc UTVH ở Châu Á cao nhất chiếm 109.221 trường hợp (chiếm 84,62%).714 trường hợp ghi nhận 1 ở nam, và 29.507 trường hợp ghi nhận ở nữ (Tỷ lệ theo giới: nam/nữ = 2,70).

Trung Quốc, Indonesia, Việt Nam, Ấn Độ, Philippine là năm quốc gia Châu Á được ghi nhận có số trường hợp mắc bệnh UTVH lần lượt là: 60.913 trường hợp (Bảng 1. (2) Tỷ lệ tử vong: 72.987 trường hợp tử vong do UTVH được ghi nhận vào năm 2018.280 trường hợp ghi nhận ở nam, và 18.707 trường hợp ghi nhận ở nữ (Tỷ lệ theo giới: nam/nữ = 2,90). Tỷ lệ tử vong ở các Châu lục trên thế giới cũng khác biệt rõ ràng, trong đó tỷ lệ mắc UTVH ở Châu Á cao nhất chiếm 303.396 trường hợp (chiếm 84,59%).715 trường hợp ghi nhận ở nam, và 15.588 trường hợp ghi nhận ở nữ (Tỷ lệ theo giới: nam/nữ = 3,00). Số ca tử vong ở các nước Trung Quốc, Indonesia, Việt Nam, Ấn Độ, Philippine lần lượt là: 31.899 trường hợp (Bảng 1.

Tỷ lệ mắc UTVH và tỷ lệ tử vong do UTVH ở các Châu lục trên thế giới ghi nhận vào năm 2018 [24, 74] Tỷ lệ mắc bệnh Tỷ lệ tử vong Châu lục Số ca Phần trăm Số ca Phần trăm Châu Á 109.568 3,52 Châu Mỹ - La Tinh 2.120 1,53 2 Châu Đại Dương 245 0,19 137 0,19 Tổng cộng 129.987 100,00 Dựa trên các dữ liệu trên cho thấy: UTVH là loại ung thư có sự khác biệt về dịch tễ học, cụ thể là sự phân bố bệnh lý theo vùng địa lý, chủng tộc. Việt Nam xếp thứ ba trong năm quốc gia có tỷ lệ mắc UTVH và tỷ lệ tử vong do UTVH cao nhất trên thế giới. Riêng tại Việt Nam, UTVH là loại ung thư xếp thứ sáu trong các loại ung thư mắc phải, chỉ sau các loại ung thư: ung thư gan, ung thư phổi, ung thư dạ dày, ung thư vú và ung thư đại trực tràng (Hình 1. Tỷ lệ mắc bệnh của sáu loại ung thư phổ biến ở Việt Nam 1.

Các nguyên nhân của UTVH UTVH là một bệnh lý ác tính với sự kết hợp của nhiều nguyên nhân khác nhau [247, 248]. Cho đến nay, ba nhóm nguyên nhân chính gây nên UTVH đã được xác định, bao gồm: (1) Yếu tố môi trường (Environmental factors/carcinogens); (2) Yếu tố di 3 truyền (Genetic factors); (3) Yếu tố nhiễm: sự xâm nhiễm của Epstein-Barr virus (EBV). Sơ đồ mô tả các nguyên nhân chính của UTVH [131] 1. Yếu tố môi trường Các yếu tố môi trường, bao gồm điều kiện khí hậu, khói bụi, tình trạng ô nhiễm môi trường, tập quán ăn uống, đã được chứng minh rằng làm tăng nguy cơ mắc bệnh UVTH [13, 14, 80, 277, 278].

Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng việc sử dụng cá muối (salt-preserved fish) hay những thức ăn bảo quản chứa một lượng lớn nitrosodimethylamine (NDMA), N- nitrospyrrolidene (NPYR), và N-nitrospiperridine (NPIP) là một trong các yếu tố nguy cơ dẫn đến UTVH [3, 13, 14, 111, 199]. Các nghiên cứu trên quần thể người Trung Quốc chỉ ra rằng việc sử dụng các loại cá muối hằng ngày làm gia tăng chỉ số tăng nguy cơ tương đối (Relative risk) nằm trong khoảng 1,8 đến 7,5 [13, 14, 95, 213, 279, 280, 278, 293]. Điều này được giải thích là: các thực phẩm này chứa các thành phần gây ung thư như nitrosamine, hoặc tiền chất nitrosamine, độc tố, … đã được 4 chứng minh bởi Cơ quan nghiên cứu ung thư thế giới (International Agency for Research on Cancer) [220, 257]. Việc sử dụng thuốc lá, rượu đã được ghi nhận là một trong các nguy cơ dẫn đến sự hình thành UTVH [48, 67, 111, 184, 213, 250, 277, 279, 280].

Chẳng hạn, nghiên cứu của Yu và cộng sự (1990) chỉ ra rằng việc sự dụng lượng thuốc lá trên 30 gói trong một năm làm nguy cơ mắc UTVH tăng gấp hai lần so với trường hợp ít sử dụng thuốc lá trong cộng đồng người ở Quảng Châu, Trung Quốc [277]. Kết quả của một phân tích tổng hợp (Meta-analysis) thực hiện trên nhóm hút thuốc và nhóm không hút thuốc từ năm 1979 cho đến năm 2011 cũng cho thấy nguy cơ mắc UTVH tăng 60% ở nhóm hút thuốc so với nhóm không hút thuốc [267]. Một phân tích tổng hợp khác cho thấy việc sử dụng lượng rượu cao trong một thời gian dài làm tăng nguy cơ sinh UTVH lên gấp nhiều lần [170]. Yếu tố nhiễm: sự xâm nhiễm của Epstein-Barr virus EBV lần đầu tiên được ghi nhận có liên quan đến một số loại ung thư ở người, bao gồm: ung thư hạch bạch huyết (Lymphomas), khối u biểu mô (Epithelial tumors) [68, 69].

Sự xâm nhiễm của EBV là nguyên nhân dẫn đến sự hình thành khối u vòm họng được chứng minh thông qua nghiên cứu về huyết thanh học trên người bệnh UTVH so với với người lành [97]. Bên cạnh đó, nhiều công trình nghiên cứu cũng khẳng định rằng EBV hiện diện ở hầu hết các bệnh nhân UTVH và là căn nguyên dẫn đến sự phát sinh, hình thành UTVH [78-79, 131, 157, 185, 186, 237, 248]. Điều đáng lưu ý rằng trong những năm gần đây, khẳng định rằng sự xâm nhiễm của EBV có thể là một dấu chứng sinh học, xuất hiện sớm, mang tính tiên lượng bệnh, chẩn đoán sớm cho UTVH [77, 78, 149, 248]. Yếu tố di truyền Sự thay đổi di truyền là một trong các nguyên nhân dẫn đến sự hình thành và phát triển UTVH.

Yếu tố di truyền được xem xét ở nhiều khía cạnh khác nhau: 5 (1) Một số các nghiên cứu chỉ ra rằng con đường mất ổn định nhiễm sắc thể nội tại ở người, chẳng hạn như mất tính dị hợp tử (LOH, loss of heterozygosity) ở vị trí nhiễm sắc thể số 3, số 4, số 11, số 14, … hay đột biến trên các gene sinh ung như bcl-2, PIK3CA, NRAS, … hay gene ức chế khối u như p53 đều được minh chứng có liên quan đến sự hình thành khối u vòm họng [33, 46, 47, 106, 156, 248]. (4) Nhóm gene kháng nguyên bạch cầu người (Human Leukocyte Antigen Genes, (HLA)): Các gene HLA mã hóa cho protein HLA có chức năng trình diện kháng nguyên ngoại bào, chẳng hạn như peptide virus để thực hiện chức năng miễn dịch. Những người có allele HLA với chức năng trình diện kháng nguyên kém làm gia tăng nguy cơ mắc bệnh UTVH [35, 98]. Cho đến nay, một số allele HLA đã được xác định liên quan đến sự hình thành và phát sinh UTVH, chẳng hạn HLA-A2, B46, B17.

Sự hiện diện allele này được chứng minh làm tăng nguy cơ mắc UTVH lên gấp 2 – 3 lần [35, 98, 283]. Trong một phân tích tổng hợp trên cộng đồng người Trung Quốc cho thấy sự hiện diện các allele HLA-A2, B46, B17 có mối tương quan dương với bệnh UTVH [84, 85]. Tóm lại, sự hình thành và phát sinh khối u vòm họng chính là do sự tương tác qua lại của nhiều yếu tố khác nhau, bao gồm: tác nhân nhiễm, tác nhân môi trường và sự thay 6 đổi của di truyền. Mối quan hệ giữa các yếu tố này với sự hình thành UTVH được trình bày tóm tắt ở bảng 1.

Sự tương quan giữa các yếu tố nguy cơ với UTVH [35] Yếu tố nguy cơ Sự tương quan EBV Mạnh Di truyền Mạnh Thực phẩm: cá muối Trung bình – mạnh Các loại thực phẩm chế biến khác Trung bình Hút thuốc Yếu – trung bình Di truyền gia đình Mạnh Kiểu gene HLA Trung bình – mạnh 1. Sinh học phân tử - bộ gene của Epstein-Barr virus Epstein-Barr virus (EBV) (hay còn được gọi là Herpes virus 4 ở người (HHV)) được phát hiện năm 1964, là một thành viên thuộc nhóm Herpes virus ở người và có tính phổ nhiễm rộng trong cộng đồng [68, 69]. Khóa phân loại của virus này như sau: Họ Herpesviridae, phân họ Gammaherpesvirinae, chi Lymphocryp-virus, loài Human Herpes virus 4 (HHV4) [49, 120, 239]. EBV có cấu tạo dạng khối cầu, hệ gene của virus là DNA sợi đôi có chiều dài 184 kb mã hóa hơn 85 gene được bao bọc bởi lớp vỏ capsid cấu tạo 162 capsomers, tiếp đến là các protein vỏ virus (viral tegument protein), và cuối cùng được bao bọc bởi một lớp vỏ ngoài được gắn các glycoprotein (envelope) (Hình 1.

Bộ gene 7 EBV đóng gói trong virion dưới dạng là DNA mạch thẳng, và có dạng vòng trong nhân tế bào (Hình 1. Bộ gene DNA dạng vòng nằm ngoài nhiễm sắc thể được gọi là episome do sự tương tác giữa các vùng trình tự lặp lại [6, 34, 239]. Bộ gene của EBV chứa đoạn trình tự lặp lại ở đầu trình tự (terminal repeat, TR) có kích thước 500 bps chứa 5 vùng riêng biệt có tên là UR1 – UR5 và 4 đoạn trình tự lặp lại ở giữa (internal repeat sequences, IRs) có tên là IR1 – IR4, chia bộ gene của virus thành những domain có kích thước lớn nhỏ khác nhau (Hình 1. Bộ gene của EBV [237] (A) Sơ đồ cấu tạo của EBV, (B) Bộ gene EBV mạch vòng, (C) Bộ gene EBV dạng mạch thẳng, (D) các vùng riêng biệt được chia bởi các trình tự lặp lại 8 1.

Tan và tiềm tan của EBV Trong tế bào, EBV tồn tại ở hai dạng: tiềm tan (Latent stage) và tan (Lytic stage) [157, 179, 239]. Ở giai đoạn tan, các gene liên quan đến giai đoạn tan được biểu hiện, bao gồm các nhân tố phiên mã, các tiểu phần DNA polymerase, kết quả của quá trình biểu hiện các gene tan này làm tăng lượng bản sao DNA bộ gene gấp hơn 100 lần.