Nghiên cứu điều trị Lơ xê mi bằng ghép tế bào gốc máu dây rốn tại Viện Huyết học-Truyền máu TW

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN BÁ KHANH NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BỆNH LƠ XÊ MI BẰNG GHÉP TẾ BÀO GỐC TỪ NGÂN HÀNG MÁU DÂY RỐN CỘNG ĐỒNG TẠI VIỆN HUYẾT HỌC-TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN BÁ KHANH NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BỆNH LƠ XÊ MI BẰNG GHÉP TẾ BÀO GỐC TỪ NGÂN HÀNG MÁU DÂY RỐN CỘNG ĐỒNG TẠI VIỆN HUYẾT HỌC-TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: Huyết học và Truyền máu Mã số : 62720151 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. Nguyễn Anh Trí 2. Trần Ngọc Quế HÀ NỘI - 2021 LỜI CẢM ƠN Trong quá trình học tập và hoàn thành luận án, tôi đã nhận được nhiều sự hướng dẫn chỉ bảo tận tình, tâm huyết, trách nhiệm và những sự động viên nhiệt tình từ các Thầy, Cô, các anh chị bác sĩ, cử nhân kỹ thuật, kỹ thuật viên, điều dưỡng viên, bạn bè và gia đình, đặc biệt là các bệnh nhân và các gia đình sản phụ hiến tế bào gốc máu dây rốn đã cho tôi những số liệu quý giá. Em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới GS.

Nguyễn Anh Trí – Nguyên Viện trưởng Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương. Thầy đã luôn dìu dắt em trong những ngày đầu bước chân vào chuyên ngành và trong suốt thời gian học tập, công tác cũng như hoàn thành chương trình học Tiến sĩ. Thầy luôn tâm huyết, tận tình chỉ bảo, truyền đạt cho em những kiến thức cũng như phương pháp làm việc và những sáng tạo trong nghiên cứu khoa học vô cùng quý giá. Em xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới TS.

Trần Ngọc Quế - Giám đốc Ngân hàng Tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, người vừa là Thầy hướng dẫn, vừa là lãnh đạo trực tiếp trong công việc. Thầy luôn đồng hành, chỉ bảo tận tình, tạo điều kiện tốt nhất cho em hoàn thành cả nhiệm vụ của người học trò và của một nhân viên tại Ngân hàng Tế bào gốc. Em xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới GS. Phạm Quang Vinh – Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học và PGS.

Nguyễn Hà Thanh, Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học, Trường Đại học Y Hà Nội cùng các Thầy Cô, anh chị em trong Bộ môn. Các Thầy, Cô đã luôn tạo điều kiện tốt nhất để em học tập, làm tròn nhiệm vụ cán bộ giảng dạy cũng như nhiệm vụ của một Nghiên cứu sinh. Em xin chân thành cảm ơn TS. Bạch Quốc Khánh-Viện Trưởng, BSCKII.

Võ Thị Thanh Bình, ThS. Lê Xuân Thịnh cùng các bác sĩ, các anh chị em cử nhân, kỹ thuật viên, điều dưỡng viên… làm việc tại Ngân hàng Tế bào gốc, Khoa Ghép Tế bào gốc H8 và các Khoa/Phòng tại Viện Huyết học Truyền máu – Trung ương, những người đã nhiệt tình giúp đỡ em trong công việc và quá trình học tập để em có thể hoàn thành nhiệm vụ này. Tôi gửi lòng biết ơn sâu sắc tới những bệnh nhân, sản phụ và các em bé hiến tế bào gốc đã cho tôi những số liệu quý giá để tôi thực hiện thành công đề tài. Tôi xin trân trọng cảm ơn Bộ Khoa học và Công nghệ, Ban Chủ nhiệm chương trình trọng điểm cấp Quốc Gia KC.10, Hội đồng Khoa học và Nhóm thành viên thực hiện nhiệm vụ KHCN cấp Nhà nước của Viện Huyết học- Truyền máu TW đã tạo điều kiện cho tôi được tham gia Đề tài, được học hỏi và có được số liệu để hoàn thành Luận án.

Nhân dịp này, con xin được tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới Cha, Mẹ, cám ơn Vợ, con trai và xin được trân trọng cảm ơn các anh, các chị, các em và những người thân trong gia đình đã luôn động viên, cổ vũ, gánh vác giúp những trách nhiệm to lớn trong gia đình để con được tập trung cho quá trình học tập, phấn đấu và trưởng thành trong cuộc sống và sự nghiệp. Xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày 25 tháng 01 năm 2021 Học viên Nguyễn Bá Khanh LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Bá Khanh, nghiên cứu sinh khóa XXXV, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học - Truyền máu, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS. Nguyễn Anh Trí và TS.

Trần Ngọc Quế. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 25 tháng 01 năm 2021 Người viết cam đoan Nguyễn Bá Khanh CÁC CHỮ VIẾT TẮT aGVHD Acute graft versus host disease Bệnh ghép chống chủ cấp ALL Acute lymphoblastic leukemia Lơ xê mi cấp dòng lympho AML Acute myeloid leukemia Lơ xê mi cấp dòng tủy ATG Antithymocyte globulin Globulin kháng tế bào tuyến ức BN Bệnh nhân CD Cluster of differentiation Cụm biệt hóa cGVHD Chronic graft versus host disease Bệnh ghép chống chủ mạn CHT Người hiến cùng huyết thống CMV Cytomegalovirus ELISA Enzyme linked immunosorbent assay Xét nghiệm miễn dịch gắn enzym FISH Fluorescent in situ hybridization Lai gắn huỳnh quang tại chỗ G-CSF Granulocyte-colony stimulating factor Yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt GM-CSF Granulocyte-macrophage-colony Yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu stimulating factor hạt-đại thực bào GVHD Graft versus host disease Bệnh ghép chống chủ HLA Human leukocyte antigen Kháng nguyên bạch cầu người HPC Hematopoietic progenitor cell Tế bào đầu dòng tạo máu HSC Hematopoietic stem cell Tế bào gốc tạo máu KHT Người hiến không cùng huyết thống MDR Máu dây rốn NCCN National Comprehensive Cancer Mạng lưới toàn diện về ung thư Quốc Network gia (Mỹ) NH Người hiến NIH National Institute of Health Viện Sức khỏe Quốc gia (Mỹ) PCR Polymerase chain reaction Phản ứng khuếch đại chuỗi TBG Tế bào gốc TBCN Tế bào có nhân TNC Total nucleated cells Tổng số tế bào có nhân MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ. 1 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU. TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU. Khái niệm tế bào gốc tạo máu.

Các nguồn tế bào gốc tạo máu. Tạo nguồn tế bào gốc tạo máu từ máu dây rốn. Đặc điểm của tế bào gốc trong máu dây rốn. Tìm kiếm máu dây rốn cho bệnh nhân có chỉ định ghép.

ỨNG DỤNG GHÉP TẾ BÀO GỐC TỪ MÁU DÂY RỐN. Lịch sử ghép tế bào gốc tạo máu từ máu dây rốn. Hiệu quả ghép tế bào gốc tạo máu từ máu dây rốn điều trị lơ xê mi. Biến chứng ghép tế bào gốc từ máu dây rốn.

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC TỪ MÁU DÂY RỐN ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH LÝ HUYẾT HỌC. Mức độ hòa hợp kháng nguyên bạch cầu. Liều tế bào có nhân và liều tế bào CD34. Phác đồ điều kiện hóa.

Bất đồng nhóm máu. Bệnh ghép chống chủ. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VÀ ỨNG DỤNG TẾ BÀO GỐC MÁU DÂY RỐN TẠI VIỆT NAM. Kết quả tạo nguồn tế bào gốc từ máu dây rốn tại Việt Nam.

Kết quả ứng dụng ghép tế bào gốc từ máu dây rốn tại Việt Nam.37 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Thiết kế nghiên cứu.

Nội dung nghiên cứu. Các thông số nghiên cứu. Vật liệu nghiên cứu. Các quy trình kỹ thuật và tiêu chuẩn áp dụng.

PHÂN TÍCH, XỬ LÝ SỐ LIỆU. SƠ ĐỒ CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU.62 Chương 3 KẾT QUẢ. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU.

Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân ghép tế bào gốc. Đặc điểm của các đơn vị máu dây rốn sử dụng trong nghiên cứu. Phác đồ điều kiện hóa và dự phòng bệnh ghép chống chủ. KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC TỪ MÁU DÂY RỐN CỘNG ĐỒNG ĐIỀU TRỊ BỆNH LƠ XÊ MI.

Kết quả mọc mảnh ghép. Xác suất sống sau ghép. Biến chứng do điều kiện hóa và truyền tế bào gốc. Đặc điểm biến chứng sau ghép.

MỐI LIÊN QUAN GIỮA MỘT SỐ YẾU TỐ VỚI KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC TỪ MÁU DÂY RỐN CỘNG ĐỒNG. Mối liên quan giữa mức độ hòa hợp HLA với kết quả ghép. Mối liên quan giữa liều tế bào và kết quả ghép. Mối liên quan giữa tình trạng lui bệnh trước ghép và kết quả ghép.

Mối liên quan giữa tình trạng mang đột biến và kết quả ghép. Mối liên quan giữa bệnh ghép chống chủ và kết quả ghép. Mối liên quan giữa mức độ hòa hợp nhóm máu và kết quả ghép. Mối liên quan giữa giới tính và kết quả ghép.

Mối liên quan giữa phác đồ điều kiện hóa với kết quả ghép.92 Chương 4 BÀN LUẬN. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NHIÊN CỨU. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu. Đặc điểm đơn vị máu dây rốn lựa chọn để ghép.

Phác đồ điều kiện hóa và dự phòng bệnh ghép chống chủ. KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC ĐỒNG LOÀI TỪ MÁU DÂY RỐN ĐIỀU TRỊ BỆNH LƠ XÊ MI. Kết quả hồi phục tế bào máu sau ghép. Kết quả chuyển đổi tế bào người cho và người nhận sau ghép.

Xác suất sống toàn bộ và xác suất sống không biến cố sau ghép. Biến chứng do phác đồ điều kiện hóa và truyền tế bào gốc. Đặc điểm biến chứng sau ghép. MỐI LIÊN QUAN GIỮA KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC ĐỒNG LOÀI TỪ MÁU DÂY RỐN VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ.

Mức độ hòa hợp HLA và kết quả ghép. Liều tế bào gốc và kết quả ghép. Thời điểm lui bệnh và kết quả ghép. Tình trạng mang đột biến gen đặc hiệu và kết quả ghép.

Bệnh ghép chống chủ và kết quả ghép. Hòa hợp nhóm máu ABO và kết quả ghép. Giới tính và kết quả ghép. Phác đồ điều kiện hóa và kết quả ghép.

MỘT SỐ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU.48 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2. Lựa chọn nhóm máu để truyền khối hồng cầu và khối tiểu cầu. Phân biệt ghép chống chủ cấp và mạn (nguồn EBMT-2019). Đánh giá mức độ ghép chống chủ cấp (nguồn EBMT-2019).

Phân độ ghép chống chủ cấp (nguồn EBMT-2019). Phân độ ghép chống chủ mạn. Đánh giá ghép chống chủ mạn đối với từng cơ quan. Tiêu chuẩn đánh giá mức độ bất đồng nhóm máu hệ ABO (Nguồn EBMT-2019).

Tiêu chuẩn đánh giá mức độ tổn thương niêm mạc miệng sau điều trị bệnh nhân ung thư (nguồn WHO). Đặc điểm chẩn đoán và mức độ lui bệnh của bệnh nhân nghiên cứu. Đặc điểm về các đột biến đặc hiệu của nhóm bệnh nhân nghiên cứu. Đặc điểm về tuổi của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Đặc điểm về giới của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.