Nghiên cứu chế tạo vật liệu khung cơ kim Fe(III) - Định hướng ứng dụng mang dược chất

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ QUÂN SỰ LÊ THANH BẮC NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO HỆ VẬT LIỆU KHUNG CƠ KIM TRÊN CƠ SỞ Fe(III) THEO QUY TRÌNH HÓA HỌC XANH ĐỊNH HƯỚNG ỨNG DỤNG MANG DƯỢC CHẤT LUẬN ÁN TIẾN SĨ KỸ THUẬT Hà Nội - 2024 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ QUÂN SỰ LÊ THANH BẮC NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO HỆ VẬT LIỆU KHUNG CƠ KIM TRÊN CƠ SỞ Fe(III) THEO QUY TRÌNH HÓA HỌC XANH ĐỊNH HƯỚNGỨNG DỤNG MANG DƯỢC CHẤT Ngành: Kỹ thuật Hóa học Mã số: 9520301 LUẬN ÁN TIẾN SĨ KỸ THUẬT NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. TS Nguyễn Thị Hoài Phương 2. TS Lã Đức Dương Hà Nội - 2024 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan, đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi dưới sự hướng dẫn của tập thể giáo viên hướng dẫn. Các số liệu, kết quả trình bày trong luận án là hoàn toàn trung thực và chưa được công bố trong bất kỳ công trình nào khác, các dữ liệu tham khảo được trích dẫn đầy đủ.

Hà Nội, ngày tháng năm 2024 Tác giả luận án Lê Thanh Bắc ii LỜI CẢM ƠN Luận án này được thực hiện và hoàn thành tại Viện Hóa học-Vật liệu/ Viện KH-CN quân sự/ Bộ Tổng Tham mưu Lời đầu tiên, nghiên cứu sinh xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và chân thành đến PGS.TS Nguyễn Thị Hoài Phương và PGS.TS Lã Đức Dương đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và luôn giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu thực hiện luận án. Nghiên cứu sinh trân trọng cảm ơn Thủ trưởng Viện KH-CN quân sự, Phòng Đào tạo/ Viện KH-CN quân sự, Viện Hóa học-Vật liệu đã luôn tạo điều kiện để giúp đỡ nghiên cứu sinh thực hiện luận án. Chân thành cảm ơn các thầy, cô, các nhà khoa học của Viện Hóa học- Vật liệu/ Viện KH-CN quân sự đã giảng dạy, góp ý, trao đổi các nội dung khoa học, cảm ơn bạn bè đồng nghiệp và gia đình đã hỗ trợ để nghiên cứu sinh hoàn thành luận án này. Xin chân thành cảm ơn! NCS Lê Thanh Bắc.

iii MỤC LỤC Trang DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT. vii DANH MỤC CÁC BẢNG. xi DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ. xiii MỞ ĐẦU.

1 Chương 1 TỔNG QUAN. Vật liệu khung cơ kim. Khái niệm về vật liệu khung cơ kim. Một số ứng dụng của vật liệu khung cơ kim.

Các phương pháp chế tạo vật liệu khung cơ kim. Vật liệu khung cơ kim trên cơ sở Fe. Phương pháp hóa học xanh trong tổng hợp vật liệu khung cơ kim. Khái niệm về hóa học xanh.

Một số tiêu chí hóa học xanh trong tổng hợp vật liệu khung cơ kim. Vật liệu khung cơ kim trên cơ sở Fe tổng hợp theo quy trình xanh. Vật liệu mang thuốc. Một số vật liệu làm chất mang thuốc.

Vật liệu khung cơ kim mang thuốc. Một số phương pháp tải thuốc. Một số cơ chế tải thuốc của vật liệu. Một số cơ chế giải phóng hoạt chất trong cơ thể.

Vật liệu khung cơ kim trên cơ sở Fe làm chất mang thuốc. Dung lượng mang. Khả năng kiểm soát giải phóng thuốc. Hoạt tính chống sốt rét.

Hoạt tính kháng virut và covid-19. Một số hoạt tính khác. Tác dụng phụ của cloroquin. Tình hình nghiên cứu trong nước.

49 Chương 2 THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Hóa chất và thiết bị thí nghiệm. Tổng hợp vật liệu. Tổng hợp vật liệu khung cơ kim trên cơ sở Fe(III) với các axit hữu cơ khác nhau.

Tổng hợp vật liệu khung cơ kim MIL-100(Fe) theo các phương pháp khác nhau. Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến tổng hợp vật liệu khung cơ kim MIL-100(Fe) bằng phương pháp siêu âm. Phương pháp, kỹ thuật nghiên cứu. Phương pháp xác định đặc trưng vật liệu.

Phương pháp đánh giá hiệu suất phản ứng. Phương pháp xác định nồng độ dung dịch cloroquin phôt phat. Phương pháp hấp thụ nguyên tử AAS. Khảo sát khả năng mang thuốc của vật liệu.

Khảo sát tốc độ mang thuốc của vật liệu. Khảo sát dung lượng tải thuốc của vật liệu. Khảo sát khả năng giải phóng thuốc của vật liệu ở các môi trường khác nhau. Đánh giá độ bền của vật liệu trong các môi trường pH khác nhau.

Đánh giá khả năng giải phóng thuốc của vật liệu. Phương pháp đánh giá hoạt tính và độc tính. Đánh giá hoạt tính của vật liệu mang thuốc. Đánh giá độc tính cấp.

Đánh giá độc tính bán trường diễn. 65 Chương 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN. Tổng hợp vật liệu khung cơ kim trên cơ sở Fe(III) với các axit hữu cơ khác nhau. Tổng hợp vật liệu khung cơ kim MIL-100(Fe) theo các phương pháp khác nhau.

Một số yếu tố ảnh hưởng đến tổng hợp vật liệu khung cơ kim MIL- 100(Fe) bằng phương pháp siêu âm. Ảnh hưởng của tỉ lệ chất phản ứng. Ảnh hưởng của công suất siêu âm. Ảnh hưởng của nồng độ chất phản ứng.

Ảnh hưởng của thời gian phản ứng. Đặc trưng tính chất của vật liệu MIL-100(Fe). Hình thái học của vật liệu. Đặc trưng cấu trúc của vật liệu.

Tính chất xốp của vật liệu. Khả năng mang tải thuốc của vật liệu. Đánh giá tốc độ hấp phụ thuốc của vật liệu. Đánh giá dung lượng mang thuốc của vật liệu.

Đánh giá đặc trưng tính chất của vật liệu sau khi mang thuốc. Khả năng giải phóng thuốc của vật liệu. Độ bền của vật liệu trong môi trường sinh học. Đánh giá khả năng giải phóng dược chất theo nhiệt độ và pH.

Đánh giá khả năng ứng dụng của vật liệu trong y sinh học. Đánh giá độc tính của vật liệu. Đánh giá hoạt tính của thuốc sau khi mang lên vật liệu. Đánh giá độc tính cấp của vật liệu mang thuốc.

128 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ. 131 TÀI LIỆU THAM KHẢO. 132 vii DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 5-FU Fluorouracil A375 Tế bào ung thư da A549 Tế bào ung thư biểu mô đáy phế nang ở người (Adenocarcinomic human alveolar basal epithelial cells) ALG Axit alginic ALT Một loại endym gan (Alanine aminotransferase) AST Chỉ số men gan (Aspartate transaminase) BABL Chủng chuột bạch tạng BET Brunauer-Emmett-Teller BPA Bisphenol-A Bu Busulfan C6 Tế bào u thần kinh đệm não Caco-2 Tế bào ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng không đồng nhất ở người (Immortalized cell line of human colorectal adenocarcinoma cells) CHCM Nồng độ trung bình hemoglobin Chls Dẫn xuất diệp lục (Chlorophyll) CIP Ciprofloxacin CQP Chloroquine photphat DAPI 4′,6-diamidino-2-phenylindole d-AzAla 3-azido-D-alanin DDS Hệ mang dẫn thuốc (Drug delivery system) DLE Hiệu suất tải thuốc (Drug loading efficiency) viii DLS Tán xạ ánh sáng động (Dynamic Light Scattering) DMEM Môi trường nuôi cấy tế bào (Dulbecco's modified Eagle's medium) DNA Chuỗi gen di truyền (Deoxyribonucleic acid) DOX Doxycyclin DPPC Dipalmitoylphosphatidylcholine DS Thuốc Diclofenac sodium (Diclofenac sodium) DTX Docetaxel DU-145 Tế bào ung thư tuyến tiền liệt EDX Phổ tán xạ năng lượng tia X (Energy-dispersive X-ray spectroscopy) F-127 Axit Polyfluronic FTIR Quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (Fourier Transform Infrared Spectroscopy) GL Glycyrrhizin GSH Glutathione H2BDC Axit terephtalic (1,4-benzendicarboxylic acid) H2BDC-NH2 Axit 2-Aminoterephthalic H3BTC Axit Trimesic acid (1,3,5-Benzenetricarboxylic acid) H4ATC Axit azobenzenetetracarboxylic 3,3 ′, 5,5 ′ HA-PDA Axit hyaluronic biến tính polydopamine (PDA- incorporated HA) HCT Tỷ lệ hồng cầu (Hematocrit) HDW Độ phân bố nông độ hemoglobin (Hemoglobin distribution width) ix HeLa Tế bào ung thư cổ tử cung HepG2 Tế bào ung thư biểu mô gan ở người (Human liver cancer cell line) HGB Hemoglobin HKUST-1 Vật liệu khung cơ kim mang tên đại học khoa học và công nghệ Hồng Kông (Hong Kong University of Science and Technology) HL-7702 Tế bào gan người (Human Liver cell line) HT-29 Tế bào biểu mô tuyến ruột HUVEC Tế bào nội mô tĩnh mạch rốn IBU Ibuprofen IRMOF Vật liệu khung cơ kim đẳng hướng (Isoreticular metal organic framework) J774 Đại thực bào K1 Ký sinh trùng sốt rét plasmodium falciparum KUP5 Một dạng mô hình tế bào L929 Tế bào nguyên sợi trên chuột LDH Enzim Lactate Dehydrogenase MCF-7 Tế bào ung thư vú (Breast cancer cell) MCHC Nồng độ hemoglobin (Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration) MCV Thể tích tế bào máu (Mean Corpuscular Volume) MEM Môi trường nuôi cấy tế bào (Modified Eagle's medium) MIL Vật liệu khung cơ kim mang tên đại học Lavoisier (Material Institute Lavoisier) x MOFs Khung kim loại-hữu cơ (Metal–organic framework) MPV Thể tích trung bình tiểu cầu (Mean platelet volume) MTX Methotrexate NGP Hạt nano gel PAA Axit polyacrylic PBS Muối đệm phốt phát (Phosphate-buffered saline) PI Chất nhuộm tế bào (Propidium iodide) PPy Polypyrrole RDW Độ phân bố hồng cầu (Red cell Distribution With) SEM Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope) SKOV3 Tế bào ung thư biểu mô buồng trứng SNB-19 Dòng tế bào thần kinh đệm SW480 Tế bào ung thư đại trực tràng TEM Kính hiển vi điện tử truyền qua (Transmission electron microscopy) TGA Phân tích trọng lượng nhiệt (Thermogravimetric analysis) UiO Vật liệu khung cơ kim mang tên đại học Oslo (University of Oslo) VOC Hợp chất hữu cơ dễ bay hơi XRD Nhiễu xạ tia X (X-Ray diffraction) ZIF Vật liệu khung zeolite (Zeolitic imidazolate frameworks) xi DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Bảng so sánh các phương pháp tổng hợp vật liệu MOFs .2 Một số vật liệu MOFs mang thuốc .1 Danh mục hóa chất chính.1 Hiệu suất phản ứng của quá trình tổng hợp vật liệu theo các axit khác nhau .2 Các thông số đặc trưng xốp của các mẫu vật liệu khác nhau .3 Các thông số đặc trưng xốp của vật liệu MIL-100(Fe) tổng hợp từ các phương pháp khác nhau .4 Hiệu suất và năng lượng tiêu tốn ở các phương pháp tổng hợp khác nhau .5 Bảng so sánh khối lượng sản phẩm thu được từ các tỉ lệ phản ứng khác nhau .6 Bảng so sánh diện tích bề mặt riêng của vật liệu MIL-100(Fe) tổng hợp theo các tỷ lệ khác nhau .7 Bảng so sánh diện tích bề mặt riêng của vật liệu và điện năng tiêu thụ khi tổng hợp ở các công suất khác nhau. Bảng so sánh diện tích bề mặt riêng của vật liệu MIL-100(Fe) tổng hợp ở nồng độ khác nhau .9 Diện tích bề mặt theo BET của vật liệu và điện năng tiêu thụ ở các thời gian tổng hợp khác nhau .10 Bảng so sánh diện tích bề mặt của vật liệu được tổng hợp từ các phương pháp khác .11 Dung lượng hấp phụ chloroquin theo thời gian.12 Các tham số trong mô hình động học hấp phụ.

Kết quả thực nghiệm xác định dung lượng hấp phụ và hệ số xii tách RL .14 Kết quả thực nghiệm tính toán các thông số đẳng nhiệt .15 Bảng so sánh dung lượng hấp phụ CQP của vật liệu MIL- 100(Fe) với một số vật liệu khác .