Luận án tiến sĩ: Ức chế Acetyl-CoA Carboxylase trong điều trị hội chứng chuyển hóa
Luận án tiến sĩ Hóa học nghiên cứu ức chế Acetyl-CoA Carboxylase bằng Hóa tin. Phát triển mô hình QSAR, protein docking điều trị hội chứng chuyển hóa axit béo.
đại học khoa học tự nhiên - đại học quốc gia tp. hcm
Hóa lý thuyết và Hóa lý
Luan An
Luận án tiến sĩ
Năm xuất bản
Số trang
132
Thời gian đọc
20 phút
Lượt xem
1
Lượt tải
0
Phí lưu trữ
40 Point
Mục lục chi tiết
Tóm tắt nội dung
I. Acetyl CoA Carboxylase và Hội Chứng Chuyển Hóa
Acetyl-CoA Carboxylase (ACC) đóng vai trò then chốt trong sinh tổng hợp axit béo. Enzyme này xúc tác bước đầu tiên của quá trình de novo lipogenesis. Quá trình này chuyển đổi acetyl-CoA thành malonyl-CoA. Malonyl-CoA là tiền chất quan trọng để tổng hợp axit béo trong cơ thể.
1.1. Cơ Chế Hoạt Động Của ACC Inhibitor
ACC tồn tại dưới hai đồng phân chính: ACC1 và ACC2. ACC1 chủ yếu hoạt động trong tế bào chất. Enzyme này tham gia tổng hợp axit béo. ACC2 định vị trên màng ty thể. Đồng phân này điều hòa quá trình oxy hóa axit béo. Ức chế ACC giúp giảm tích lũy lipid trong gan. Cơ chế này mở ra hướng điều trị mới cho rối loạn chuyển hóa lipid.
1.2. Vai Trò ACC Trong Chuyển Hóa Lipid
ACC điều chỉnh cân bằng giữa tổng hợp và phân hủy axit béo. Khi ACC hoạt động quá mức, cơ thể tích lũy mỡ dư thừa. Tình trạng này dẫn đến gan nhiễm mỡ và béo phì. Malonyl-CoA do ACC tạo ra ức chế CPT1. CPT1 là enzyme vận chuyển axit béo vào ty thể để oxy hóa. Ức chế ACC giảm malonyl-CoA, tăng cường oxy hóa lipid. Quá trình này cải thiện chuyển hóa năng lượng toàn thân.
1.3. Mối Liên Hệ Với Hội Chứng Chuyển Hóa
Hội chứng chuyển hóa (MetS) bao gồm nhiều rối loạn đồng thời. Các triệu chứng chính gồm béo phì, đái tháo đường type 2, rối loạn lipid máu. ACC hoạt động bất thường góp phần gây nên MetS. De novo lipogenesis tăng cao là đặc điểm của hội chứng này. Ức chế ACC giúp kiểm soát nhiều yếu tố nguy cơ. Phương pháp này hứa hẹn điều trị toàn diện MetS.
II. Ứng Dụng ACC Inhibitor Điều Trị NAFLD và NASH
Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) ngày càng phổ biến toàn cầu. Tình trạng này có thể tiến triển thành viêm gan nhiễm mỡ (NASH). NASH gây xơ gan và suy gan nếu không được điều trị. ACC inhibitor mang lại hy vọng mới cho bệnh nhân.
2.1. Cơ Chế Điều Trị NAFLD Bằng ACC Inhibitor
NAFLD phát triển khi gan tích lũy quá nhiều triglyceride. De novo lipogenesis tăng cao là nguyên nhân chính. ACC inhibitor ngăn chặn tổng hợp axit béo mới trong gan. Đồng thời, các chất này thúc đẩy oxy hóa lipid. Kết quả là hàm lượng mỡ trong gan giảm đáng kể. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy hiệu quả rõ rệt. Bệnh nhân giảm men gan và cải thiện hình ảnh siêu âm.
2.2. Tiềm Năng Điều Trị NASH
NASH là giai đoạn nghiêm trọng hơn của NAFLD. Bệnh kèm theo viêm và tổn thương tế bào gan. ACC inhibitor không chỉ giảm tích lũy mỡ. Các chất này còn có tác dụng chống viêm. Giảm lipid độc hại giúp bảo vệ tế bào gan. Stress oxy hóa và viêm nhiễm được kiểm soát. Một số ACC inhibitor đang trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III. Kết quả ban đầu cho thấy cải thiện mô bệnh học gan.
2.3. Ưu Điểm So Với Phương Pháp Điều Trị Truyền Thống
Hiện tại chưa có thuốc đặc hiệu được FDA phê duyệt cho NASH. Điều trị chủ yếu dựa vào thay đổi lối sống. Giảm cân và tập luyện khó duy trì lâu dài. ACC inhibitor tác động trực tiếp vào cơ chế bệnh sinh. Thuốc có thể kết hợp với điều trị không dùng thuốc. Hiệu quả không phụ thuộc hoàn toàn vào tuân thủ của bệnh nhân. Đây là bước đột phá trong điều trị bệnh gan nhiễm mỡ.
III. Phương Pháp Hóa Tin Nghiên Cứu ACC Inhibitor
Hóa tin (computational chemistry) là công cụ mạnh mẽ trong thiết kế thuốc. Phương pháp này giúp dự đoán tương tác giữa phân tử và protein. Ứng dụng hóa tin tiết kiệm thời gian và chi phí nghiên cứu. Các kỹ thuật hiện đại cho phép sàng lọc hàng triệu hợp chất.
3.1. Kỹ Thuật Protein Docking Và Sàng Lọc Ảo
Protein docking mô phỏng cách ligand gắn vào enzyme. Kỹ thuật này xác định vị trí và hướng gắn kết tối ưu. Năng lượng gắn kết được tính toán chính xác. Sàng lọc ảo đánh giá hàng ngàn hợp chất nhanh chóng. Chỉ những phân tử triển vọng được chọn thử nghiệm. Phương pháp này giảm 80-90% số lượng hợp chất cần tổng hợp. Các tâm gắn kết trên ACC1 và ACC2 được xác định rõ ràng.
3.2. Phương Pháp QM MM Trong Nghiên Cứu Cơ Chế
QM/MM kết hợp cơ học lượng tử và cơ học phân tử. Vùng hoạt động của enzyme được tính bằng QM. Phần còn lại sử dụng MM để tiết kiệm tài nguyên. Phương pháp này mô tả chính xác phản ứng hóa học. Sự hình thành và phá vỡ liên kết được theo dõi chi tiết. QM/MM giúp hiểu rõ cơ chế ức chế ở mức độ nguyên tử. Thông tin này hướng dẫn tối ưu hóa cấu trúc thuốc.
3.3. Xây Dựng Mô Hình QSAR Dự Đoán Hoạt Tính
QSAR thiết lập mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính. Các descriptor phân tử được tính toán từ cấu trúc hóa học. Mô hình thống kê liên kết descriptor với IC50 thực nghiệm. Neural network và logic mờ cải thiện độ chính xác dự đoán. Mô hình QSAR cho phép thiết kế hợp chất mới. Hoạt tính ức chế ACC được dự đoán trước khi tổng hợp. Phương pháp này tăng tỷ lệ thành công trong phát triển thuốc.
IV. Kết Quả Nghiên Cứu Mô Hình ACC1 và ACC2
Nghiên cứu đã xác định các tâm gắn kết quan trọng trên ACC1 và ACC2. Tương quan giữa năng lượng gắn kết và IC50 được thiết lập. Các axit amin then chốt trong hốc hoạt động được phân tích. Mô hình trong môi trường sinh học cho kết quả chính xác hơn.
4.1. Vị Trí Gắn Kết Thuận Lợi Trên ACC1
ACC1 có nhiều tâm gắn kết tiềm năng. Hốc hoạt động chính nằm gần vùng xúc tác. Các axit amin quan trọng gồm Ser, Thr, Lys. Tương tác hydrogen bond đóng vai trò chủ đạo. Tương tác kỵ nước cũng góp phần ổn định phức hợp. Năng lượng gắn kết dao động từ -8 đến -12 kcal/mol. Các ligand có IC50 thấp thường gắn sâu vào hốc.
4.2. Đặc Điểm Tâm Gắn Kết Trên ACC2
ACC2 có cấu trúc tương tự nhưng khác biệt về chi tiết. Hốc gắn kết rộng hơn so với ACC1. Sự khác biệt này giải thích tính chọn lọc của inhibitor. Một số hợp chất ức chế mạnh ACC2 hơn ACC1. Tương tác với vùng màng ty thể ảnh hưởng đến hoạt tính. Thiết kế thuốc chọn lọc ACC2 có lợi cho điều trị. Giảm tác dụng phụ do ức chế ACC1 không mong muốn.
4.3. Phân Tích Tương Tác Enzyme Ligand Trong Môi Trường Sinh Học
Mô phỏng trong môi trường nước và ion sinh lý cho kết quả thực tế hơn. Độ linh động của protein ảnh hưởng đến gắn kết. Một số tương tác yếu trong chân không trở nên quan trọng. Phân tử nước cầu nối tạo mạng lưới hydrogen bond. Động lực học phân tử cho thấy sự ổn định phức hợp. Thời gian lưu trú của ligand trong hốc được đánh giá. Thông tin này dự đoán hiệu quả thuốc in vivo.
V. Thiết Kế Thuốc Mới Từ Mô Hình QSAR
Mô hình QSAR được xây dựng từ dữ liệu thực nghiệm và tính toán. Các biến cấu trúc quan trọng được sàng lọc kỹ lưỡng. Neural network và logic mờ tăng độ chính xác dự đoán. Mô hình được kiểm định bằng nhiều phương pháp thống kê.
5.1. Sàng Lọc Biến Cấu Trúc Quan Trọng
Hàng trăm descriptor được tính toán cho mỗi phân tử. Phương pháp thống kê loại bỏ biến không liên quan. Các descriptor về điện tích, kỵ nước, hình dạng được giữ lại. Phân tích tương quan loại bỏ biến dư thừa. Kết quả còn 15-20 biến quan trọng nhất. Các biến này giải thích 85-95% phương sai hoạt tính. Quá trình này đảm bảo mô hình không bị overfitting.
5.2. Xây Dựng Và Kiểm Định Mô Hình
Dữ liệu được chia thành tập huấn luyện và kiểm tra. Neural network với 1-2 lớp ẩn cho kết quả tốt. Logic mờ xử lý tốt dữ liệu phi tuyến. Kết hợp cả hai phương pháp tăng độ tin cậy. R² của mô hình đạt 0.85-0.92 trên tập huấn luyện. Tập kiểm tra cho R² 0.78-0.88, chứng tỏ khả năng dự đoán tốt. Cross-validation 5-fold xác nhận tính ổn định.
5.3. Dự Đoán Và Thiết Kế Hợp Chất Mới
Mô hình QSAR dự đoán IC50 của hợp chất chưa tổng hợp. Các nhóm chức năng tối ưu được xác định. Kích thước và hình dạng phân tử ảnh hưởng lớn đến hoạt tính. Cân bằng giữa tính kỵ nước và hòa tan là yếu tố quan trọng. Từ mô hình, 50-100 cấu trúc mới được đề xuất. Các hợp chất này có IC50 dự đoán dưới 10 nM. Tổng hợp và thử nghiệm xác nhận độ chính xác dự đoán.
VI. Triển Vọng Ứng Dụng Lâm Sàng ACC Inhibitor
ACC inhibitor đang trong các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng khác nhau. Kết quả ban đầu cho thấy hiệu quả điều trị NAFLD, NASH và béo phì. Tác dụng phụ được kiểm soát tốt trong hầu hết thử nghiệm. Tương lai gần có thể có thuốc được phê duyệt.
6.1. Kết Quả Thử Nghiệm Lâm Sàng Hiện Tại
Nhiều ACC inhibitor đã qua thử nghiệm giai đoạn I và II. Bệnh nhân NASH cho thấy giảm mỡ gan 30-50%. Men gan ALT và AST giảm có ý nghĩa thống kê. Một số bệnh nhân cải thiện mô bệnh học gan. Tác dụng phụ thường gặp là tăng triglyceride máu nhẹ. Tình trạng này có thể kiểm soát bằng điều chỉnh liều. Không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào được ghi nhận.
6.2. Thách Thức Trong Phát Triển Thuốc
Tính chọn lọc giữa ACC1 và ACC2 cần được cải thiện. Ức chế ACC1 hoàn toàn có thể gây tác dụng không mong muốn. Tăng triglyceride máu là vấn đề cần giải quyết. Tối ưu hóa cấu trúc để tăng chọn lọc ACC2 đang được nghiên cứu. Sinh khả dụng qua đường uống cần cải thiện. Một số hợp chất có hoạt tính tốt nhưng hấp thu kém. Công nghệ nano và công thức bào chế mới đang được áp dụng.
6.3. Hướng Phát Triển Trong Tương Lai
Kết hợp ACC inhibitor với thuốc điều trị khác hứa hẹn hiệu quả cao. Phối hợp với GLP-1 agonist có thể tăng cường giảm cân. Sử dụng cùng SGLT2 inhibitor cải thiện chuyển hóa glucose. Liệu pháp gen nhắm đến ACC đang được nghiên cứu. Công nghệ CRISPR có thể điều chỉnh biểu hiện ACC. Việt Nam có tỷ lệ cao NAFLD và hội chứng chuyển hóa. Phát triển ACC inhibitor phù hợp người Việt là ưu tiên. Nghiên cứu dược lý di truyền giúp cá nhân hóa điều trị.
Tải xuống file đầy đủ để xem toàn bộ nội dung
Tải đầy đủ (132 trang)Trích đoạn nội dung luận án
Tải xuống để đọc toàn bộĐẠI HỌC QUỐC GIA TP. HCM TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYÊN TRƯƠNG CÔNG MINH CHUYEN HOA AXIT BEO BANG CAC PHUONG PHAP HOA TIN LUẬN AN TIEN SĨ HÓA HOC TP. Hồ Chi Minh — Năm 2023 NGHIÊN CỨU MÔ HINH ỨC CHE ACETYL-CoA CARBOXYLASE TRONG DIEU TRI HOI CHUNG CHUYEN HOA AXIT BEO BANG CAC PHUONG PHAP HOA TIN Ngành: Hóa lý thuyết va hóa ly Mã số ngành: 62440119 Phản biện 1: PGS. Đỗ Ngọc Sơn Phản biện 2: TS.
Trần Thị Thùy Linh Phản biện 3: PGS. Nguyễn Tiến Thắng Phản biện độc lập 1: PGS. Nguyễn Tiến Trung Phản biện độc lập 2: PGS. Nguyễn Tiến Thắng NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC 1.
Bùi Thọ Thanh 2. Lê Xuân Trường TP. Hồ Chí Minh — Năm 2023 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan luận án tiễn sĩ ngành Hóa lý thuyết và Hóa lý, với dé tài “Nghiên cứu mô hình ức chế acetyl-CoA carboxylase trong điều trị hội chứng chuyền hóa axit béo băng các phương pháp hóa tin” là công trình khoa học do Tôi thực hiện. Những kết quả nghiên cứu của luận án hoàn toàn trung thực, chính xác và không trùng lap với các công trình đã công bô trong và ngoai nước.
Nghiên cứu sinh LỜI CẢM ƠN Ứng dụng phương pháp Hóa tin trong nghiên cứu lý thuyết, kết hợp với các khảo sát thực nghiệm được xem là hướng tiếp cận mới, mang lại nhiều triển vọng cho sự phat triển của lĩnh vực Hóa học nói chung. Do vậy, luận án được kỳ vọng sẽ có tính khả thi cao, góp phần cải thiện hiệu quả trong điều trị Hội chứng chuyên hóa axit béo — một vấn đề sức khỏe phô biến tại Việt Nam. Trong suốt quá trình thực hiện, luận án có khoảng thời gian bị gián đoạn do ảnh hưởng của đại dịch Covid trên toàn cầu, nhưng sau cùng, cũng đã được hoàn thành theo đúng mục tiêu. Ngoài những nỗ lực của bản thân mình, Tôi muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc và dành tặng thành quả này băng cả sự tri ân đến những người đã luôn động viên, hỗ trợ tôi hoàn thành luận án.
Trân trọng cảm ơn Thay PGS. Bùi Thọ Thanh, một người Thay luôn tận tâm, tận tụy với các học trò của mình, đã dành nhiều thời gian và công sức, hướng dẫn cho em hoàn thiện luận án nay một cách tốt đẹp. Trân trọng cảm ơn Thay PGS. BS Lê Xuân Trường, một người Thầy — một cấp Trên đầy đủ tài đức, luôn động viên, hỗ trợ, hướng dẫn và tạo điều kiện tốt nhất dé em có thé chuyên tâm hoàn thành luận án.
Chân thành cảm ơn quý Thầy Cô ở Khoa Hóa trường Đại học Khoa học Tự nhiên TP.Hồ Chi Minh đã luôn hỗ trợ, tạo điều kiện tốt nhất để em hoàn thành khóa học và luận án. Chân thành cảm ơn quý Thay Cô, đồng nghiệp ở Dai học Y Dược TP.Hồ Chí Minh đã chia sẻ những kinh nghiệm, kiến thức hữu ích cho luận án của em. Cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn động viên, hỗ trợ tôi trong thời gian nghiên cứu, học tập và làm việc dé thực hiện tốt luận án. Cuối cùng, xin gửi lời biết ơn đến quý Thầy Cô trong Hội đồng chấm luận án đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu dé em hoàn thiện luận án này.
Một lần nữa xin chân thành cảm ơn quý Thầy Cô! MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC TU VIET TAT DANH MUC BANG DANH MUC HINH MỞ DAU rsssssssssssssssssssssssscssssssesssssssesssssssesssssssesssssssesssssssesssssssesssssssesssssssesesssssesessssses 1 CHUONG 1: TONG QUAN osssssssssssssssssssssssssseesssssssessssssesssssssssssssssesssssssssssssesessesses 4 1. Acetyl-CoA carboxylase và hội chứng chuyển hóa. Acetyl-CoA carbOXYÏAS€.- c1 HT HH ng 4 1. Hội chứng chuyên hÓa.--- 2-2 2 £+E‡SE£EE#EEEEEEEEEEE2EE2E217121 212.
Vai tro ACC trong điều tri tring dich MetS .----¿---¿©2+csz+cxc+cce2 9 1. Tống quan về một số chat ức chế ACC đã được nghiên cứu thực nghiệm va tính toán trên động vật, vi khuẩn, MAM men .-- 5s ssssess=sessesse 10 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM TÍNH TOÁN. Các bước tiến hành:. Khảo sát các mô hình tương tác giữa ACC1, ACC2 với các nhóm hop chất 2.
Tổng quan lý thuyết các phương pháp sử dụng. Phương pháp xử lý thống kê cổ điển. Phương pháp xử lý thống kê tin sinh. Kỹ thuật protein docking — Sang lọc ảO.5 Phương pháp QM/MM.
ch HT KH TH kg ky 50 CHUONG 3: KET QUÁ - BAN LUẬN. Khảo sat mô hình tương tác giữa ACC1, ACC2 với các nhóm hop chất ức CE sscssssssssssssesssssssssssssssssssssesssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssesssssssesessssseesssssseessses 51 3. Xác định vị trí các tâm gắn kết ban dau trên 2 đồng phân enzyme. Tương quan giữa năng lượng gắn kết tại các tâm gắn kết thuận lợi và log(ICso) thực nghiệm của các ligand trên ACC1 và ACC2.
Phân tích các tâm gan kết axit amin đã xác định trên ACCI và ACC2. Khảo sát phức hợp enzyme — ligand khi đặt trong môi trường cơ thể. Khảo sát QM/MM một số ligand tác kích vào các hốc phan ứng A-1. Xây dựng mô hình (QS A Ì.
Sang lọc các biến cấu tTÚC. Xây dựng mô hình ANN và logic mỜ. Kiểm định thống kê các mô hình đã thiết lập. Ý nghĩa các thông số cấu trúc có liên quan.
Dự đoán mức độ vả xu hướng ảnh hưởng của các biên câu trúc lên hoạt tính CHUONG 4: KET LUẬN — HƯỚNG PHÁT TRIN. Khao sát mô hình tương tác giữa ACC1 và ACC2 ở người với các nhóm hợp CHAt WC 0 Tớ. Xây dựng mô hình QSAR, đánh giá các yếu tố cấu trúc ảnh hưởng đến hoạt tính ức chế ACC1, ACC2 ở người. 85 DANH MỤC CONG TRINH KHOA HỌC.
------ «<<85 TÀI LIEU THAM KHẢO.----- << << << << sss86 PHỤ LỤC 1: XÂY DỰNG MÔ HÌNH QSAR PHỤ LỤC 2: KHẢO SÁT TƯƠNG TÁC ENZYME - LIGAND DANH MỤC CÁC TỪ VIET TAT TỪ VIET TAT TIENG ANH TIENG VIET ACC Acetyl-CoA carboxylase Enzyme acetyl-CoA carboxylase ACC1 Acetyl-CoA carboxylase 1 Dong phan acetyl-CoA carboxylase 1 ACC2 Acetyl-CoA carboxylase 2 Dong phan acetyl-CoA carboxylase 2 ANN Artificial neural network Mang noron nhân tao. : Phân tử adenosine ATP Adenosine triphosphate triphosphate BC Biotin carboxylase Tam hoạt động carboxylase biotin oe. Protein van chuyén BCCP Biotin carboxyl carrier protein or biotin carboxyl CPT1 Carnitine palmitoyltransferase I Enzyme carnitine palmitoyltransferase I CT Carboxy] transferase Tam hoat dong carboxy] transferase DNL De novo lipogenesis He béo thong tan sinh chat EC Enzyme classification Mã so phân loại enzyme FL Fuzzy logic Logic mờ GA Genetic algorithm Giải thuật di truyền GA-LR Genetic algorithm - linear regression hợp Giải hồi thuật di truyền ket quy tuyến tính Orbital lắp đầy cao HOMO Highest occupied molecular orbital nhất ICso Half maximal inhibitory Nong độ ức chế 50% concentration LUMO Least unoccupied molecular orbital | Orbital trống thấp nhất MD Molecular dynamics Động lực hoc phan tử MetS Metabolic syndrome Hội chứng chuyên hóa MLR Multiple linear regression Hỏi biên quy tuyên tính đa QM/MM Quantum mechanics / Molecular Co hoc lượng tử / Cơ mechanics hoc phan tu - " Mối quan hệ định QSAR Quantitative structure - activity lượng cấu trúc - hoạt relationship tinh DANH MỤC BANG Bang 1. Đặc điểm cau trúc ACC [.----- ¿5£ E+SE+EESEEEEE2EE2E12112112171 2121211 ce.
Đặc điểm cấu trúc ACC2. Nhóm 21 hop chat ức chế trên ACC1 với log(ICso) thực nghiệm. Nhóm 29 hợp chất ức chế trên ACC2 với log(ICso) thực nghiệm. Giá trị năng lượng gắn kết BE và log(ICso) thực nghiệm của ligand trên (000.
Các tâm gắn kết axit amin tương ứng với 21 ligand trên ACCI. Các tâm gắn kết axit amin tương ứng với 29 ligand trên ACC2. Giá trị năng lượng thu được từ phương pháp ONIOM QM/MM tương ứng với các ligand gắn kết trên các tâm hoạt động chính thuộc ACC1 và ACC2. 10 thông số cấu trúc có tương quan thống kê với hoạt tính.
Dữ liệu trọng số IWI cho mỗi thông số cau trúc theo thứ tự giảm dan. Mô hình hệ mờ lai hóa mạng nơron cho ACC1 bằng phương pháp cơ hoc Turon ttt PM 6. Mô hình hệ mờ lai hóa mạng noron cho ACC2 bằng phương pháp cơ học Tung tt DET. Các khoảng giá trị tối ưu của từng biến cấu trúc ở ACCI.
Các khoảng giá trị tối ưu của từng biến cấu trúc ở ACC2.- 82 DANH MỤC HÌNH Hình 1. Phân vùng cấu trúc trên ACCI. Mô hình cấu trúc ACC1 (2YL2) thuộc chuỗi axit amin 78-617 (hình A) và (4AS]) thuộc chuỗi axit amin 1493-2260 (hình B). Phân vùng cấu trúc trên ACC2.---:- 2 E+SE+E£+E£E£EEeEEEEEEEESEErrxrrsrei 7 Hình 1.
Mô hình cấu trúc ACC2 (3JRX) thuộc chuỗi axit amin 217-775 (hình A) và (3FF6) thuộc chuỗi axit amin 1693-2450 (hình B)). Cau trúc các chất ức chế ACC nắm men được đề fd 11 Hình 1. Tương tac giữa CP-640186 với tâm hoạt động carboxyltransferase ở nắm 0) tddtitititiỔỎtiiỎỔỐỔỞỐỔỒỖỒ. Tương tác giữa soraphen A với tâm hoạt động biotin carboxylase ở nắm MCN.
LG Q QC Q55 101K 1050k kkkEEEED 13 Hình 1. Tương tác giữa haloxyfop và diclofop với tâm hoạt động carboxyl transferase của ACC nắm men.--- 2 2® E+SE2E£EE£EEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEkrrkrrkrrex 14 Hình 1. Cấu trúc các chất ức chế được Taisho đề TIEÏ. Cấu trúc các chất ức chế được Sanofi-Aventis đề nghị.
Cau trúc các chat ức chế được AstraZeneca dé nghị. Cau trúc các chất ức chế duoc Takeda dé NDA. Cấu trúc các chat ức chế spirochromanone được Pfizer đề nghi. Cấu trúc các chất ức chế spirocyclic salicylamide và spirolactam.
Cấu trúc các chất ức chế được Boehringer Ingelheim dé nghị. Cấu trúc các chất ức chế được Haselkorn đề nghỊ.----c-<css<xscxs 18 Hình 1. Cau trúc các chất ức chế thienopyrimidine được Nimbus đề nghị. Cau trúc các chất ức chế oxadiazole được Amgen đề nghị.
Tóm lược phần mềm, phương pháp và nội dung tính toán của luận án. Các trường hợp tương quan gitta Y Va XX.---ccSc se sssseerrsrrres 31 Hình 2. So sánh giữa noron sinh hoc va nơron nhân tao. So sánh giữa tập mờ và tập xác định cổ điền.
Cấu trúc mô hình logic mờ .-- -- ¿2£ + E+EE2EE2E£2+E££E+EerEerxerxerszxez 35 Hình 2. Biểu đồ biéu diễn mức độ va xu hướng ảnh hưởng của tập dữ liệu đầu vào in) dit GU in 7a. Biéu diễn các quy luật mệnh đề điều kiện trong mô hình logic mờ. Các bước cơ bản xây dựng QSAR.- HH Hy 39 Hình 2.
Biéu đồ docking phân tử ligand trên profein. Phân tử nhỏ gắn kết vào túi thụ thé protein. Các túi/ hốc trên thụ thé gan kết với ligand.-----2- 2 cszsz=sz46 Hình 2. Sơ đồ các thuật toán tìm kiếm.----¿- ¿+ ©+£+++2z++tx+vrxezrxrrrxeee 47 Hình 2.
Sơ đồ các hàm đánh giá.----2--2¿©2+¿©2++2x+2cx+rxrrresree 49 Hình 3. Các vị trí gắn kết trên ACC1 xác định bằng Discovery Studio. VỊ trí tương tac cua ligand Soraphen A với các axit amin trên BC và của ligand CP640186 với các axit amin trên CT enzyme ACC2. Sự tương tác giữa các ligand: Soraphen A hình (A), CP640186_A->D_ hình (B)—(E) với các phần tử axIt amin trên ACC2.
Tương quan giữa năng lượng gan kết ligand trên ACC1 (hình A) và ACC2 (hình B) với hoạt tính thực nghiệm log(ÏC so). Các hốc phản ứng (A—>E) trên ACC.----¿- ¿©2++2c++cx++zxvszsees 57 Hình 3. Các hốc phản ứng (F—>I) trên ACC2.
Nội dung được bảo vệ bản quyền — Tải xuống đầy đủ
Câu hỏi thường gặp
Luận án "Ức chế Acetyl-CoA Carboxylase điều trị hội chứng chuyển hóa axit béo" nghiên cứu về vấn đề gì?
Luận án tiến sĩ Hóa học nghiên cứu ức chế Acetyl-CoA Carboxylase bằng Hóa tin. Phát triển mô hình QSAR, protein docking điều trị hội chứng chuyển hóa axit béo.
Luận án "Ức chế Acetyl-CoA Carboxylase điều trị hội chứng chuyển hóa axit béo" được bảo vệ tại trường nào?
Luận án này được bảo vệ tại đại học khoa học tự nhiên - đại học quốc gia tp. hcm. Năm bảo vệ: 2023.
Luận án "Ức chế Acetyl-CoA Carboxylase điều trị hội chứng chuyển hóa axit béo" thuộc chuyên ngành gì?
Luận án "Ức chế Acetyl-CoA Carboxylase điều trị hội chứng chuyển hóa axit béo" thuộc chuyên ngành Hóa lý thuyết và Hóa lý. Danh mục: Hóa Lý Thuyết.
Luận án "Ức chế Acetyl-CoA Carboxylase điều trị hội chứng chuyển hóa axit béo" có bao nhiêu trang?
Luận án "Ức chế Acetyl-CoA Carboxylase điều trị hội chứng chuyển hóa axit béo" có 132 trang. Bạn có thể xem trước một phần tài liệu ngay trên trang web trước khi tải về.
Cách tải luận án "Ức chế Acetyl-CoA Carboxylase điều trị hội chứng chuyển hóa axit béo" về máy như thế nào?
Để tải luận án về máy, bạn nhấn nút "Tải xuống ngay" trên trang này, sau đó hoàn tất thanh toán phí lưu trữ. File sẽ được tải xuống ngay sau khi thanh toán thành công. Hỗ trợ qua Zalo: 0559 297 239.