Luận án: Đánh giá vai trò của xét nghiệm PCA3 trong chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt

1 MỞ ĐẦU Ung thƣ tuyến tiền liệt (UTTTL) là loại ung thƣ thƣờng gặp thứ hai ở nam giới trên toàn thế giới và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ năm theo số liệu năm 2020 [54]. Ở Mỹ, ung thƣ tuyến tiền liệt thƣờng gặp nhất và tỉ lệ tử vong chiếm hàng thứ năm ở nam giới [54]. Ngƣời châu Á, ngƣời Mỹ gốc Á và ngƣời Mỹ có nguy cơ mắc bệnh thấp nhất [67]. Tuy tỉ lệ UTTTL ở các nƣớc châu Á nói chung và Việt Nam nói riêng không cao nhƣng tỉ lệ bệnh ngày càng gia tăng trong dân số do tuổi thọ ngày càng tăng.

Ở Việt Nam, theo số liệu năm 1999, tỉ lệ mắc bệnh là 1,3 - 2,3/100. Đến năm 2020, tỉ lệ mắc bệnh là 22.000 ngƣời và đứng hàng thứ năm trong ung thƣ của nam giới [54]. Đây là một bệnh lý rất khó dự đoán với tỉ lệ tiến triển bệnh từ rất chậm cho đến rất nhanh [15]. Hầu hết bệnh nhân có diễn tiến bệnh rất chậm, có thể sống nhiều năm mà không bị ảnh hƣởng của bệnh, thậm chí có thể chết do các nguyên nhân bệnh lý khác [15], nguy cơ tử vong do UTTTL chỉ có 2.

Một số bệnh nhân có diễn tiến bệnh nhanh, ung thƣ xâm lấn vỏ bao, di căn, thậm chí tử vong. Vì vậy một thử thách trong việc chẩn đoán là quyết định thời điểm và chọn lựa bệnh nhân để sinh thiết TTL. Xét nghiệm PSA toàn phần trong máu tăng ở bệnh nhân có UTTTL đƣợc phát hiện 5-10 năm trƣớc khi có triệu chứng lâm sàng. Việc sử dụng PSA để tầm soát bệnh đã giúp phát hiện bệnh sớm, làm giảm tỉ lệ UTTTL tiến triển xa, giảm tỉ lệ tử vong do UTTTL và cải thiện chất lƣợng cuộc sống [14].

Tuy nhiên độ đặc hiệu của xét nghiệm này không cao do ảnh hƣởng bởi nhiều yếu tố bệnh lý khác nhƣ viêm tuyến tiền liệt, nhiễm khuẩn niệu, tác động cơ học kéo dài trên tuyến tiền liệt, hay xuất tinh trong vòng 48 giờ. Theo nhiều nghiên cứu trên thế giới tỉ lệ chẩn đoán UTTTL của xét nghiệm PSA là 2 khoảng 40% và của thủ thuật khám TT là 41-46% [51]. Theo số liệu của bệnh viện Bình Dân năm 2009, độ đặc hiệu của xét nghiệm PSA là 30,8% với ngƣỡng 4ng/ml [1]. Chi phí cho việc chẩn đoán quá mức cũng nhƣ những tổn hại liên quan đến điều trị quá sớm [32] đã đặt ra một nhu cầu là phải có một xét nghiệm tầm soát UTTTL với độ đặc hiệu cao hơn xét nghiệm PSA.

Nhiều chất đánh dấu ung thƣ đã đƣợc nghiên cứu trên thế giới để tăng tính chính xác trong chẩn đoán ung thƣ. Theo thống kê, độ đặc hiệu của PSA tự do là 6-18%, của PHI và 4Kscore là 36% và độ đặc hiệu của PCA3 là 52% [42]. Nhƣ vậy, so với các chất đánh dấu ung thƣ khác, PCA3 có vai trò khá tốt giúp tăng tính chính xác trong chẩn đoán ung thƣ tuyến tiền liệt. Năm 1999, tác giả Bussemakers đã báo cáo về sự tồn tại của gen PCA3 (hay DD3), gen này hiện diện rất nhiều trong UTTTL so với mô lành tính [23].

Từ đó xét nghiệm đo điểm số PCA3 thông qua mRNA trong nƣớc tiểu đã đƣợc phát triển [43], [75]. Vai trò của xét nghiệm PCA3 giúp quyết định sinh thiết tuyến tiền liệt lần đầu và sinh thiết lại ở bệnh nhân có PSA toàn phần cao hay có các yếu tố nguy cơ khác. Năm 2006, xét nghiệm PCA3 trong nƣớc tiểu (PROGENSA) đã đƣợc sử dụng trên thị trƣờng và đƣợc FDA công nhận vào tháng 11/2007. Tại Việt Nam cho đến nay vẫn chƣa có báo cáo nào đánh giá về vai trò của xét nghiệm PCA3 trong chẩn đoán ung thƣ tuyến tiền liệt và khả năng thay thế hoặc hỗ trợ của xét nghiệm PCA3 so với xét nghiệm PSA toàn phần trong máu.

Một trong những mục tiêu của việc tầm soát ung thƣ tuyến tiền liệt là tránh bỏ sót cũng nhƣ tránh chẩn đoán quá mức. Trƣớc nhu cầu cấp thiết phải có một xét nghiệm tầm soát đặc hiệu hơn, chúng tôi tiến hành thực hiện nghiên cứu “Đánh giá vai trò của xét nghiệm PCA3 trong chẩn đoán ung thƣ tuyến tiền liệt”. 3 CÂU HỎI NGHIÊN CỨU Đánh giá mức độ chính xác của xét nghiệm PCA3 trong nƣớc tiểu để quyết định sinh thiết trong chẩn đoán ung thƣ tuyến tiền liệt? MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu tổng quát: Xác định giá trị của xét nghiệm PCA3 trong nƣớc tiểu để quyết định sinh thiết trong chẩn đoán ung thƣ tuyến tiền liệt. Mục tiêu chuyên biệt: 1.

So sánh độ đặc hiệu của xét nghiệm PCA3/nƣớc tiểu với PSA/máu. Xây dựng mô hình dự đoán ung thƣ tuyến tiền liệt của PCA3, PSA và các yếu tố phối hợp. TẦM SOÁT UNG THƢ TUYẾN TIỀN LIỆT Sự tăng sản xuất PSA đƣợc phát hiện ở bệnh nhân UTTTL với nồng độ PSA tăng trƣớc khi có diễn tiến lâm sàng 5-10 năm [32]. Chƣơng trình tầm soát sử dụng xét nghiệm PSA toàn phần đã đƣợc áp dụng từ đầu những năm 1990.

Chƣơng trình đã góp phần làm giảm tỉ lệ UTTTL tiến triển, cải thiện chất lƣợng cuộc sống, và giảm tỉ lệ tử vong do UTTTL nhờ vào khả năng phát hiện bệnh sớm [14]. Theo thời gian, mối quan tâm của các nhà lâm sàng lại hƣớng về kết quả tầm soát PSA dƣơng tính giả (chẩn đoán quá mức) và âm tính giả (chẩn đoán sót). Bệnh nhân có kết quả tầm soát dƣơng tính giả phải chịu một hay nhiều lần sinh thiết, do đó tăng nguy cơ gặp các tác dụng phụ từ thủ thuật sinh thiết. Hiện nay có nhiều tranh cãi giữa lợi ích và tác hại của việc tầm soát UTTTL bằng xét nghiệm PSA toàn phần.

Tỉ lệ tử vong do UTTTL đƣợc ghi nhận giảm 40% sau khi có chƣơng trình tầm soát từ năm 1991 đến năm 2007 [21], [66]. Tuy nhiên không thể biết đƣợc sự giảm tỉ lệ tử vong này là do chƣơng trình tầm soát mang lại hay do những cải tiến trong điều trị hoặc các yếu tố khác [66]. Việc áp dụng rộng rãi chƣơng trình tầm soát cũng làm tăng tỉ lệ phát hiện bệnh sớm [14]. Dƣơng tính giả liên quan đến độ đặc hiệu của xét nghiệm và điều trị UTTTL ở giai đoạn sớm tăng dần làm tăng lợi ích y tế mà chƣơng trình tầm soát bằng PSA toàn phần đem lại.

Các hiệp hội Niệu khoa hay ung thƣ trên thế giới có nhiều chƣơng trình tầm soát UTTTL khác nhau tùy thuộc vào tỉ lệ hiện mắc hay tùy theo chủng tộc, tuy nhiên đều khuyến cáo tầm soát có chọn lọc dựa trên từng cá nhân [2], [13], [78], [80]. Mạng lƣới ung thƣ toàn diện quốc gia (NCCN) năm 2021, khuyến cáo tầm soát UTTTL cho nam giới từ 45-75 tuổi hàng năm bằng xét nghiệm PSA 5 toàn phần và khám TT [80]. Đối với ngƣời Mỹ gốc Phi nên tầm soát từ 40 tuổi do có tỉ mắc bệnh cao. Hƣớng dẫn khuyến cáo không nên tầm soát ở nam giới ≥ 75 tuổi ngoại trừ những ngƣời khỏe mạnh và không có nhiều bệnh lý nội khoa phối hợp.

Hƣớng dẫn của Hội niệu khoa châu Âu (2021) khác với NCCN ở việc khuyến cáo tầm soát tất cả nam giới trên 50 tuổi. Hƣớng dẫn chỉ khuyến cáo ngƣng tầm soát ở nam giới có kỳ vọng sống dƣới 15 năm [78]. Hội niệu khoa Mỹ (2021) cũng không khuyến cáo tầm soát UTTTL ở nam giới dƣới 40 tuổi, nam giới từ 40 đến 54 tuổi có nguy cơ trung bình và nam giới trên 70 tuổi hay nam giới có kỳ vọng sống dƣới 10-15 năm [13]. Tại Việt Nam, do tỉ lệ mắc bệnh UTTTL không cao nên Hội Tiết niệu - Thận học Việt Nam (2018) đã đƣa ra khuyến cáo tầm soát UTTTL ở nam giới trên 50 tuổi [2].

CHẨN ĐOÁN UNG THƢ TUYẾN TIỀN LIỆT 1. Khám trực tràng [117] Trƣớc khi có xét nghiệm PSA, bác sĩ lâm sàng dựa hầu nhƣ vào việc khám TT để phát hiện sớm UTTTL. Khám TT thƣờng bỏ sót những thƣơng tổn ung thƣ giai đoạn sớm, chỉ có hiệu quả khi đƣợc những bác sĩ có kinh nghiệm thực hiện. Giá trị của việc thăm khám TT bị giới hạn khi PSA < 3 ng/ml.

Do khám TT đơn giản mà có khả năng phát hiện UTTTL nên hầu hết những chuyên gia niệu khoa đều kết hợp việc khám TT và nồng độ PSA để phát hiện UTTTL. Giá trị tiên đoán dƣơng của khám TT thay đổi theo nồng độ PSA, từ 4-11% khi PSA < 3ng/ml và từ 33-83% khi PSA > 3ng/ml.1: Kỹ thuật khám trực tràng “Nguồn: Raymond E. Các chất đánh dấu ung thƣ trong chẩn đoán ung thƣ tuyến tiền liệt Chất đánh dấu ung thƣ lý tƣởng trong UTTTL là phải xác định đƣợc bệnh, đem lại thông tin về tiến triển bệnh, hiệu quả điều trị, và tiên lƣợng khả năng tái phát hay sống còn [75]. Chất đánh dấu ung thƣ trong UTTTL thƣờng đƣợc chi thành 3 nhóm: dự đoán, chẩn đoán và tiên lƣợng.

Chất đánh dấu ung thƣ dự đoán nhằm đánh giá một bệnh nhân có khả năng mắc bệnh UTTTL hay không. Chất đánh dấu ung thƣ chẩn đoán nhằm phân biệt tế bào ung thƣ và không ung thƣ [109]. Chất đánh dấu ung thƣ tiên lƣợng dùng để tiên lƣợng tiến triển, dự hậu của bệnh cũng nhƣ xác định điều trị cho một số trƣờng hợp [75]. Ngoài ra chất đánh dấu ung thƣ UTTTL cũng đƣơc phân loại theo loại phân tử và cơ chế hoạt động bao gồm gen, ngoại gen và protein.

Chất đánh 7 dấu ung thƣ gen thƣờng dựa trên DNA bao gồm mất, thêm hay chuyển vị nhiễm sắc thể. Trong khi đó chất đánh dấu ung thƣ ngoại gen liên quan đến những thay đổi trong DNA nhƣng không ảnh hƣởng đến trình tự DNA. Dấu ấn ngoại gen thƣờng gặp là những thay đổi trong quá trình methyl hóa DNA, chuyển hóa histon, microDNA và chuyển hóa chromatin [128]. Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) PSA là loại glycoprotein đƣợc tế bào thƣợng mô tuyến tiền liệt tiết ra, có nồng độ cao trong tinh dịch, và di chuyển trong máu dƣới dạng kết hợp hoặc không kết hợp.

PSA là chất đặc hiệu cho tuyến tiền liệt, không đặc hiệu cho UTTTL nên PSA cũng tăng trong các bệnh lý lành tính đặc biệt là bệnh tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt và viêm tuyến tiền liệt. Nguy cơ UTTTL theo giá trị của PSA đƣợc mô tả trong Bảng 1.1: Nguy cơ UTTTL liên quan đến giá trị PSA thấp “Nguồn: Heidenreich, 2011” [60] Giá trị tiên đoán dƣơng của PSA > 4ng/ml (10,1% dân số) chỉ đạt 25% cho thấy độ đặc hiệu của xét nghiệm rất thấp [78].