Ứng dụng phân loại mô bệnh học & dấu ấn phân tử trong ung thư biểu mô dạ dày

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHẠM MINH ANH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC VÀ SỰ BỘC LỘ CỦA MỘT SỐ DẤU ẤN PHÂN TỬ TIÊN LƯỢNG TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ DẠ DÀY LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHẠM MINH ANH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC VÀ SỰ BỘC LỘ CỦA MỘT SỐ DẤU ẤN PHÂN TỬ TIÊN LƯỢNG TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ DẠ DÀY Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh và Pháp y Mã số : 9720101 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS. LÊ TRUNG THỌ HÀ NỘI - 2023 LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội, Ban Giám đốc bệnh viện Ung bướu Hà Nội, Khoa Giải phẫu bệnh - Tế bào bệnh viện Ung bướu Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, Tiến sĩ Lê Trung Thọ đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án. Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn sâu sắc đến: - PGS.

Tạ Văn Tờ, Trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội. Bùi Thị Mỹ Hạnh, Phó trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội. Nguyễn Văn Hưng, nguyên Trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội. Nguyễn Thuý Hương, nguyên Phó trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội.

- Các thầy cô, anh chị đồng nghiệp cùng toàn thể cán bộ trong Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội đã nhiệt tình giảng dạy và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập tại Bộ môn. Tôi xin trân trọng cảm ơn TS. Dương Hoàng Hảo, Trưởng khoa Giải phẫu bệnh - Tế bào - Bệnh viện Ung bướu Hà Nội và tập thể các bác sĩ, kỹ thuật viên khoa Giải phẫu bệnh - Tế bào - Bệnh viện Ung bướu Hà Nội đã tạo những điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và tri ân tới các bệnh nhân, nhưng người không may bị bệnh đã cung cấp cho tôi các tư liệu quý để nghiên cứu và hoàn thành luận án này.

Cuối cùng, tôi vô cùng biết ơn và chia sẻ thành quả nhỏ bé này tới cha mẹ, vợ con và nhưng người thân trong gia đình đã luôn chia sẻ, động viên, giúp đỡ và đồng hành cùng tôi trong cuộc sống, tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành tốt chương trình học tập và thực hiện thành công luận án này. Hà Nội, ngày 03 tháng 04 năm 2023 Phạm Minh Anh LỜI CAM ĐOAN Tôi là: Phạm Minh Anh nghiên cứu sinh khóa 33 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh và Pháp y xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. Lê Trung Thọ.

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 03 tháng 04 năm 2023 Người viết cam đoan Phạm Minh Anh DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt Nhuộm HMMD theo phương ABC Avidine – Biotine – complex pháp ABC AFP Alpha-fetoprotein APC Adenomatous Polyposis Coli ARHGAP26 Rho GTPase Activating Protein 26 AT-rich interactive domain- ARID1A containing protein 1A American Society of Clinical ASCO Oncology ATP Adenosine tri phosphate The B-cell lymphoma 6 BCOR corepressor BN Bệnh nhân cagA Cytotoxin-associated gene A Chủng mang gen A gây độc tế bào CAP College of American Pathologists gene encodes the cyclin D1 CCND1 protein gene encodes the cyclin E1 CCNE1 protein CDH1 Cadherin-1 CDK6 Cyclin-dependent kinase 6 CDKN2A Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Đoạn dò centromere của nhiễm CEN17 Centromere of chromosome 17 sắc thể 17 CPS Combined positive score Điểm dương tính kết hợp CS Cộng sự DNA Deoxyribonucleic acid Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt Xét nghiệm lai tại chỗ gắn hai Dual-ISH Dual - In situ Hybridization màu EBV Epstein-Barr Virus Epstein-Barr Virus EGF Epidermal growth factor Yếu tố phát triển biểu bì Estimated glomerular filtration EGFR Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì rate Kỹ thuật lai tại chỗ gắn huỳnh FISH Fluorescence in situ hybridization quang HE Hematoxylin-Eosin HER2 Human Epidermal Receptor 2 Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì 2 HMMD Immunohistochemistry Hoá mô miễn dịch HP Helicobacter pylori International Agency for Research Cơ quan nghiên cứu ung thư IARC on Cancer quốc tế ISH In situ Hybridization Xét nghiệm lai tại chỗ JAK2 Janus kinase 2 MLH1 MutL protein homolog 1 MMP Matrix metalloproteinase MUC6 Gene encodes the mucin 6 protein National Comprehensive Cancer NCCN Mạng lưới ung thư quốc gia Mỹ Network PAS Periodic acid schiff Proliferating cellular nuclear PCNA antigen Phối tử của phân tử chết theo PD-L1 Programmed death-ligand 1 chương trình dòng thác tín hiệu lan tỏa khắp PI3K/AKT The phosphoinositide 3-kinase tế bào gây kích hoạt: con đường PI3K/AKT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt RTKs Receptor tyrosine kinases Statistical Product and Services SPSS Phần mềm thống kê SPSS Solutions TBS Tris buffer Solution Tris buffer Solution Mạng nghiên cứu bản đồ gen TCGA The cancer genome atlas ung thư thế giới TCYTTG World Health Organization Tổ chức y tế thế giới TIMP-3 metalloproteinase-3 TNM Tumor-Node-Metastasis Giai đoạn TNM TPS Tumor proportion score Điểm tỉ lệ u UT Ung thư UTBM Ung thư biểu mô UTBMT Ung thư biểu mô tuyến UTDD Ung thư dạ dày Vascular endothelial growth Yếu tố phát triển nội mô mạch VEGFA factor A máu A WHO World Health Organization Tổ chức y tế thế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ.

1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU. SƠ LƯỢC DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ DẠ DÀY. GIẢI PHẤU BỆNH UNG THƯ DẠ DÀY. Vi thể ung thư biểu mô dạ dày.

ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC PHÂN TỬ CỦA UTDD. MỘT SỐ DẤU ẤN SINH HỌC CÓ GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG TRONG UNG THƯ DẠ DÀY. GIAI ĐOẠN BỆNH. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI.

Nghiên cứu về phân loại mô bệnh học UTDD. Nghiên cứu về hoá mô miễn dịch. 32 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU.

Tiêu chuẩn lựa chọn người bệnh nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Thiết kế nghiên cứu.

Cỡ mẫu và chọn mẫu. Các biến số nghiên cứu. Quy trình nghiên cứu. Phương pháp xử lý số liệu.

46 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN DẠ DÀY. Đặc điểm chung các trường hợp nghiên cứu. Đặc điểm đại thể của khối u.

Đặc điểm vi thể của khối u. Mối liên quan giữa các typ mô bệnh học UTBM tuyến dạ dày theo WHO 2019 với một số đặc điểm giải phẫu bệnh. ĐẶC ĐIỂM BỘC LỘ MỘT SỐ DẤU ẤN HMMD CỦA UTBM TUYẾN DẠ DÀY. Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn HMMD của UTBM tuyến dạ dày.

Mối liên quan giữa khuếch đại HER2 với các đặc điểm giải phẫu bệnh. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với các đặc điểm giải phẫu bệnh. Mối liên quan giữa bộc lộ Ki67 và P53 với các đặc điểm giải phẫu bệnh. 65 Chương 4: BÀN LUẬN.

ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN DẠ DÀY. Đặc điểm chung các trường hợp nghiên cứu. Đặc điểm đại thể của khối u. Đặc điểm vi thể của khối u.

Mối liên quan giữa các typ mô bệnh học UTBM tuyến dạ dày theo WHO 2019 với một số đặc điểm giải phẫu bệnh. ĐẶC ĐIỂM BỘC LỘ MỘT SỐ DẤU ẤN HMMD CỦA UTBM TUYẾN DẠ DÀY. Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn HMMD của UTBM tuyến dạ dày. Mối liên quan giữa khuếch đại HER2 với các đặc điểm giải phẫu bệnh.

Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với các đặc điểm giải phẫu bệnh. Mối liên quan giữa bộc lộ Ki67 và P53 với các đặc điểm giải phẫu bệnh. 104 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1. So sánh phân loại vi thể ung thư biểu mô tuyến dạ dày của WHO 2010 và WHO 2019.

Đối chiếu phân loại Laurén (1965) và phân loại của WHO 2019. Đặc điểm bốn dưới típ phân tử của UTDD. Các dòng kháng thể PD-L1 hiện nay. Phân loại giai đoạn TNM.

Tiêu chuẩn đánh giá kết quả HER2 theo Bang YJ. Tiêu chuẩn đánh giá tế bào có bộc lộ PD-L1. Hoá chất sử dụng trong xét nghiệm. Phân bố người bệnh theo tuổi và giới.

Hình thái đại thể khối u. Phân bố theo typ mô bệnh học. Đặc điểm xâm lấn và di căn hạch. Mối liên quan giữa typ mô bệnh học với mức độ xâm lấn và di căn hạch.

Mối liên quan giữa typ mô bệnh học với xâm nhập mạch máu và thần kinh. Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn HMMD của UTBM tuyến dạ dày. Đối chiếu HER2 bộc lộ quá mức trên HMMD và khuếch đại trên Dual-ISH. Liên quan giữa khuếch đại HER2 với vị trí và kích thước khối u.

Liên quan giữa khuếch đại HER2 với hình thái đại thể. Liên quan giữa khuếch đại HER2 với typ mô bệnh học UTBM tuyến dạ dày theo WHO 2019 và độ biệt hoá. Liên quan giữa khuếch đại HER2 với mức độ xâm lấn thành dạ dày và di căn hạch. Liên quan giữa khuếch đại HER2 với đặc điểm xâm nhập mạch máu và xâm nhập thần kinh.

Liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với vị trí và kích thước khối u. Liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với hình thái đại thể. Liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với typ mô bệnh học UTBM tuyến dạ dày theo WHO 2019 và độ biệt hoá. Liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với mức độ xâm lấn thành dạ dày và di căn hạch.

Liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với đặc điểm xâm nhập mạch máu và xâm nhập thần kinh. Liên quan giữa bộc lộ Ki67 và P53 với vị trí và kích thước khối u65 Bảng 3. Liên quan giữa bộc lộ Ki67 và P53 với hình thái đại thể .