Luận án: Nghiên cứu nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh ở bệnh nhân Viêm khớp dạng thấp

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh viêm mạn tính hệ thống đặc trưng bởi tình trạng sưng khớp, đau khớp và phá hủy màng hoạt dịch khớp, dẫn đến tàn phế nặng nề và tử vong sớm [1]. Đây là một bệnh khớp viêm phổ biến nhất, với tỷ lệ hiện mắc trên toàn cầu khoảng 0,5 - 1% dân số [2], do vậy ảnh hưởng nặng nề đến kinh tế và xã hội. VKDT là một bệnh tự miễn dịch, với bằng chứng tìm thấy nhiều tự kháng thể một vài năm trước khi có biểu hiện viêm khớp trên lâm sàng [1], [2]. Quá trình rối loạn đáp ứng miễn dịch tạo ra các tự kháng thể, từ đó hình thành các phức hợp miễn dịch lắng đọng ở màng hoạt dịch, hoạt hóa bổ thể dẫn đến viêm mạn tính ở màng hoạt dịch [2], [3], [4].

Đồng thời, các phức hợp miễn dịch còn hóa ứng động các tế bào viêm đến màng hoạt dịch, bao gồm tế bào lympho T, tế bào lympho B, tế bào plasma, tế bào có tua, tế bào mast, và một vài bạch cầu hạt, trong đó tế bào lympho T chiếm 30 - 50 % số lượng [2], [5]. Từ lâu, tiểu quần thể tế bào lympho T helper típ 1 (Th1) được cho là đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT. Các tế bào Th1 là nguồn gốc chủ yếu sản xuất interferon (IFN)-γ, lymphotoxin-β và tumor necrosis factor (TNF)-α [2]. Gần đây, người ta phát hiện tiểu quần thể tế bào lympho T helper típ 17 (Th17), là những tế bào có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT chứ không phải là tiểu quần thể tế bào Th2 như quan niệm trước đây.

Các tế bào Th17 hoạt hóa là nguồn gốc chế tiết interleukin (IL)-17, IL-21, IL- 22, TNF-α, IL-26, IL-6, và yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt-đại thực bào (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor - GM-CSF) [2]. Các cytokine tiền viêm, trong đó có IL-6, TNF-α, thúc đẩy các quá trình bệnh lý ở bệnh nhân VKDT, bao gồm các tổn thương tại khớp, như viêm mạn tính ở màng hoạt dịch, phá hủy sụn khớp, bào mòn xương, và các biểu 2 hiện toàn thân, như thiếu máu mạn tính, mệt mỏi, sút cân, rối loạn trầm cảm. Do vậy, nồng độ IL-6 và TNF-α huyết thanh có thể liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, cũng như các chỉ số kết hợp đánh giá mức độ hoạt động bệnh của bệnh nhân VKDT. IL-17 là một cytokine kích thích cơ thể sản xuất hàng loạt các trung gian hóa học viêm, đồng thời là nhạc trưởng trong mối quan hệ cộng hưởng với các cytokine tiền viêm của cơ thể.

Trong vai trò này, IL-17 vừa hoạt hóa các tế bào lympho B sản xuất các tự kháng thể, đồng thời còn hoạt hóa các tế bào đại thực bào, tế bào màng hoạt dịch và tế bào sụn sản xuất các cytokine, như IL-1, IL-6, TNF-α và các enzyme phá hủy chất nền sụn khớp (metalloproteinases - MMPs) [8], [9]. Do đó, IL-17 dường như liên quan gián tiếp tới các quá trình bệnh tại chỗ và toàn thân của bệnh nhân VKDT, cho nên nồng độ IL-17 huyết thanh cũng có thể liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, cũng như các chỉ số kết hợp đánh giá mức độ hoạt động bệnh. Bên cạnh đó, mất cân bằng giữa các tiểu quần thể tế bào lympho T CD4+, bao gồm Th1, Th17 và Tregs (regulatory T cells - các tế bào lympho T điều hòa), cũng là một đặc điểm nổi bật trong cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT [2]. Các liệu pháp điều trị đích tác động lên IL-6 và TNF-α giúp kiểm soát mức độ hoạt động bệnh, quá trình phá hủy khớp, cũng như tái cân bằng giữa các tiểu quần thể tế bào trên [10].

Tuy nhiên, hiện nay chưa có các thuốc tác động lên IL-17 được được khuyến cáo điều trị bệnh VKDT. Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp” được tiến hành với hai mục tiêu: 1. Khảo sát nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh và đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Bệnh viêm khớp dạng thấp 1. Khái niệm bệnh viêm khớp dạng thấp VKDT là một bệnh viêm mạn tính, tự miễn dịch hệ thống, không rõ nguyên nhân, đặc trưng bởi tình trạng viêm nhiều khớp ngoại vi đối xứng. VKDT là một bệnh hệ thống nên có thể có nhiều triệu chứng ngoài khớp, bao gồm mệt mỏi, hạt dưới da, hội chứng Sjögren, tổn thương phổi, viêm màng ngoài tim, bệnh thần kinh ngoại vi, viêm mạch và các bất thường về huyết học [2].

Lâm sàng bệnh viêm khớp dạng thấp Triệu chứng tại hệ vận động Các triệu chứng lâm sàng phổ biến của bệnh VKDT là kết quả của quá trình viêm ở các khớp, các gân và các túi thanh dịch. Bệnh nhân thường có triệu chứng cứng khớp buổi sáng kéo dài hơn 1 giờ. Vị trí khớp tổn thương sớm nhất phổ biến là các khớp nhỏ ở bàn tay và bàn chân. Số lượng khớp viêm lúc đầu có thể một khớp, vài khớp (≤ 4 khớp), hoặc nhiều khớp (≥ 5 khớp).

Khi quá trình bệnh tiển triển rõ ràng, các khớp cổ tay, khớp bàn ngón tay, khớp liên đốt gần bàn tay là những khớp hay gặp tổn thương nhất [2]. Quá trình viêm mạn tính ở màng hoạt dịch và phần mềm quanh khớp dẫn đến các biến dạng mạn tính không hồi phục ở các khớp. Bàn tay gió thổi (“ulnar deviation”), ngón tay “cổ ngỗng” ("swan-neck deformity"), ngón tay “người thợ thùa khuyết” ("boutonnière deformity"), ngón tay cái “hình chữ Z” ("Z-line deformity") là các biểu hiện hay gặp ở bàn tay. Viêm khớp cổ chân và các khớp tụ cốt cổ chân thường gặp ở giai đoạn muộn, thường dẫn đến biến dạng “bàn chân bẹt” ("flat feet") [2], [11].

4 Triệu chứng ngoài hệ vận động Các biểu hiện ngoài khớp có thể xuất hiện trong các giai đoạn lâm sàng của VKDT, thậm chí còn có trước khi khởi phát viêm khớp. Thiếu máu mạn tính, hạt dưới da, hội chứng Sjögren thứ phát, hạt ở phổi, là những biểu hiện hay gặp nhất trong các triệu chứng ngoài khớp. Các nghiên cứu gần đây cho thấy giảm tỷ lệ mới mắc và mức độ trầm trọng các triệu chứng ngoài khớp, đặc biệt là hội chứng Felty và viêm mạch [2]. Cận lâm sàng viêm khớp dạng thấp Các xét nghiệm sử dụng phổ biến để chẩn đoán VKDT bao gồm xét nghiệm cơ bản cho thấy tăng các chất phản ứng pha cấp như nồng độ CRP huyết tương và tốc độ lắng hồng cầu trong đợt tiến triển của bệnh.

Dịch khớp của bệnh nhân VKDT là dịch khớp viêm. X quang có hình ảnh bào mòn xương và loãng xương cạnh khớp, là những tổn thương điển hình có giá trị chẩn đoán VKDT theo Hội thấp Mỹ (American College of Rheumatology)- ACR 1987. Xét nghiệm phát hiện các tự kháng thể RF huyết thanh và gần đây là anti-CCP huyết thanh có giá trị chẩn đoán và chẩn đoán sớm VKDT. Các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh như siêu âm, cộng hưởng từ, gần đây được sử dụng trong chẩn đoán VKDT giúp phát hiện nhiều hơn hình ảnh bào mòn xương so với X quang thường qui, đồng thời phát hiện tổn thương màng hoạt dịch, phần mềm quanh khớp, tủy xương không quan sát được trên X quang thường qui [2], [11].

Tiến bộ trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp Trên lâm sàng VKDT được chẩn đoán ở những bệnh nhân có các biểu hiện sau: * Viêm ít nhất ba khớp, * Nồng độ CRP huyết thanh (tương) hoặc tốc độ lắng hồng cầu tăng cao, 5 * RF và/hoặc anti-CCP huyết thanh dương tính, * Loại trừ các bệnh lý có biểu hiện lâm sàng tương tự, đặc biệt là viêm khớp vảy nến, viêm nhiều khớp cấp tính do vi rút, bệnh gút hoặc giả gút có viêm nhiều khớp và lupus ban đỏ hệ thống. * Thời gian biểu hiện của các triệu chứng lâm sàng trên 6 tuần [12]. Đối với các nghiên cứu, có thể dựa vào tiêu chuẩn phân loại VKDT của ACR 1987 [13], hoặc tiêu chuẩn phân loại VKDT của Hội Thấp Mỹ và Hội chống Thấp châu Âu - American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism 2010 (ACR/EULAR 2010) [1]. Tiêu chuẩn ACR 1987 có độ nhạy 91 - 94% và độ đặc hiệu 89% ở những bệnh nhân VKDT đã tiến triển.

Ở giai đoạn mới khởi phát bệnh, độ nhạy chỉ dao động từ 40 - 90% và độ đặc hiệu từ 50 - 90% [14]. Tiêu chuẩn ACR 1987 cho phép chẩn đoán VKDT ở thời điểm sau sáu tuần, do vậy làm cho bệnh nhân VKDT chậm được điều trị bằng các thuốc điều trị cơ bản, đặc biệt là các DMARDs (disease-modifying antirheumatic drugs) sinh học, có thể bỏ lỡ “cửa sổ cơ hội” điều trị sớm cho bệnh nhân VKDT. Gần đây, tiêu chuẩn ACR/EULAR 2010 cho phép chẩn đoán VKDT ngay từ khi mới khởi phát bệnh, để bệnh nhân được điều trị cơ bản sớm sẽ đem lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân trong quá trình điều trị và tiến triển của bệnh VKDT [1]. Điều trị viêm khớp dạng thấp 1.

Nguyên tắc cơ bản trong điều trị viêm khớp dạng thấp VKDT dẫn đến phá hủy không phục hồi các khớp nếu tình trạng viêm không được kiểm soát. Do vậy các nguyên tắc cơ bản trong điều trị VKDT, gần đây được cập nhật là: 6 * Chẩn đoán sớm VKDT và sử dụng sớm nhóm thuốc cải thiện tiến triển bệnh (disease-modifying antirheumatic drugs - DMARDs) cho tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán VKDT ngay tại thời điểm chẩn đoán. * Các chuyên gia, như các bác sỹ chuyên khoa khớp, là những người đầu tiên chăm sóc, điều trị cho bệnh nhân VKDT. * Kiểm soát chặt chẽ mức độ hoạt động bệnh, thông qua việc sử dụng tối ưu chiến lược điều trị bệnh nhân VKDT đạt mục tiêu, với mục tiêu điều trị là lui bệnh hoặc hoạt động bệnh mức độ thấp.

* Sử dụng các thuốc chống viêm, bao gồm các NSAIDs và glucocorticoid, trong thời gian ngắn chỉ với vai trò kết hợp với các thuốc điều trị cơ bản. * Điều trị tích cực các bệnh đồng mắc với bệnh VKDT, đặc biệt là các bệnh tim mạch [15], [16], [17]. Điều trị nội khoa viêm khớp dạng thấp Điều trị nội khoa VKDT bao gồm các biện pháp điều trị không dùng thuốc và dùng thuốc.