Luận án tiến sĩ nghiên cứu điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não bằng hoá xạ trị

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) là một trong những loại bệnh ác tính phổ biến và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu trên phạm vi toàn cầu. Theo thống kê của cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC), năm 2012, thế giới có khoảng 1,82 triệu người mới mắc và 1,59 triệu trường hợp chết vì căn bệnh này và ở Việt Nam, số liệu theo thứ tự tương ứng là 21,87 nghìn và 19,56 nghìn người. Trong đó 80-85% các trường hợp là UTPkhông tế bào nhỏ [1]. Đặc điểm của UTP giai đoạn tiến triển là thường di căn não (30 - 50% các trường hợp di căn não, có nguồn gốc từ phổi) [2],[3],[4].

Trước đây, việc điều trị các tổn thương di căn não trong UTP gặp nhiều khó khăn do phần lớn các thuốc hoá chất không hoặc ít qua hàng rào máu não. Nhiều bệnh nhân (BN) chỉ được điều trị triệu chứng đơn thuần như chống phù não, chống co giật…nên kết quả điều trị hạn chế, thời gian sống thêm trung bình chỉ từ 1-2 tháng. Phẫu thuật giúp cải thiện thời gian sống thêm nhưng chỉ định hạn chế, thường chỉ áp dụng cho các trường hợp di căn não 1 u và có thể gây ra nhiều biến chứng nặng nề. Xạ trị toàn não làm tổn thương nhiều mô não lành, thời gian điều trị kéo dài, trong khi thời gian sống thêm trung bình chỉ từ 3-6 tháng [5].

Nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy, điều trị tổn thương di căn não nói chung bằng xạ phẫu có nhiều ưu điểm, có thể giúp kiểm soát khối u tại chỗ (90-97%), cải thiện triệu chứng, nâng cao chất lượng sống và kéo dài thời gian sống thêm cao hơn xạ trị toàn não (8-18tháng) và tương đương với phẫu thuật (với di căn não 1 u), hầu như không để lại các biến chứng nặng, tỷ lệ tái phát thấp, có thể tiến hành ở các vị trí không phẫu thuật được hoặc có các chống chỉ định với phẫu thuật [5],[6],[7]. Các phương pháp xạ phẫu gồm: Dao gamma cổ điển, Cyber Knife, LINAC và gần đây là dao gamma quay. Bên 2 cạnh đó, hoá chất được lựa chọn để điều trị các tổn thương ngoại sọ bao gồm u nguyên phát và các tổn thương di căn ngoài não.Kết quả nghiên cứu của nhiều thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra các phác đồ chứa platin (Cisplatin, Carboplatin) trong đó có PC (Paclitaxel + Carboplatin) có tỷ lệ đáp ứng cao hơn so với nhiều phác đồ thông thường khác trong điều trị UTP không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV nói chung [8],[9],[10]. Tuy nhiên, các nghiên cứu này đều loại trừ hoặc có số BN di căn não chiếm tỷ lệ thấp.

Cho tới nay, việc đánh giá hiệu quả của hoá chất kết hợp xạ phẫu trong điều trị UTP không tế bào nhỏ di căn não chưa có nhiều nghiên cứu đề cập tới. Tại Việt Nam, Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai đã và đang ứng dụng kỹ thuật xạ phẫu bằng dao gamma quay (Rotating Gamma Knife) trong điều trị các khối u và bệnh lý nội sọ, trong đó có BN di căn não từ UTP không tế bào nhỏ. Mặc dù vậy, hiện nay chưa có công trình khoa học nào ở trong nước nghiên cứu về sự kết hợp giữa hoá chất phác đồ PC với xạ phẫu dao gamma quay trong điều trị nhóm bệnh này. Với mong muốn cải thiện thời gian sống thêm, nâng cao chất lượng sống cho BN UTP không tế bào nhỏ di căn não, chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm mục tiêu: 1.

Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não 2. Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não bằng hoá chất phác đồ PC kết hợp xạ phẫu dao gamma quay. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đặc điểm dịch tễ ung thư phổi Theo IARC, năm 2002, trên toàn thế giới có khoảng 1,4 triệu ca mới mắc UTP, chiếm 12,5% tổng số ca mới mắc ung thư.

Đến 2012, con số này là trên 1,8 triệu và 13,9% tương ứng, xếp thứ 1 về tỷ lệ mới mắc trong số các bệnh ung thư. Tại Việt Nam, số liệu này là trên 21 nghìn, 17,5%, đứng thứ 2 sau ung thư gan ở cả hai giới. Tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 41,1/100.000 và ở nữ là 12,2/100. Năm 2002, trên toàn thế giới có khoảng 1,2 triệu ca tử vong do UTP.

Tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi ở nam là 31,2/100.000 dân, ở nữ là 10,3/100. Đến năm 2012, số ca tử vong do UTP là trên 1,5 triệu, chiếm 19,4% tổng số ca tử vong do ung thư và đứng vị trí thứ 1 về nguyên nhân tử vong. Tỷ lệ tử vong do UTP ởcả 2 giới là 19,7/100.000 dân, nam giới là 30,3/100.00 dân (đứng thứ 1), nữ giới là 11,1/100.Ở Việt Nam, năm 2002, tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi ở nam là 27,4/100. Đến năm 2012, có trên 19 nghìn ca tử vong do UTP, chiếm 20,6% tổng số ca tử vong do ung thư (đứng thứ 2 sau ung thư gan).

Tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi ở nam là 37,2/100.000 dân, ở nữ là 10,8/100.UTP gồm nhiều thể bệnh khác nhau, trong đó loại không tế bào nhỏ hay gặp nhất (80-85%) [2],[3]. Các phương pháp chẩn đoán UTP không tế bào nhỏ di căn não 1. Chẩn đoán lâm sàng Các biểu hiện lâm sàng của UTP nói chung, trong đó có UTP không tế bào nhỏ thường rất khác nhau. Ở giai đoạn sớm, bệnh thường không có triệu chứng.

Tuy nhiên, trong UTP không tế bào nhỏdi căn não, bệnh đã ở giai 4 đoạn tiến triển nên hầu hết BN có triệu chứng. Bao gồm nhiều triệu chứng [2],[3],[8],[9],[11]. 5 * Các triệu chứng đường hô hấp  Ho khan kéo dài, đôi khi có đờm trắng hoặc đờm lẫn máu. Ho trong UTP liên quan đến nhiều yếu tố: Khối u ở phế quản trung tâm, di căn trong nhu mô phổi, viêm phổi tắc nghẽn, tràn dịch màng phổi  Khó thở khi u to, chèn ép, bít tắc đường hô hấp.

* Các triệu chứng do chèn ép, xâm lấn trong lồng ngực, thành ngực  Đau tức ngực cùng bên với tổn thương  Khàn tiếng, giọng đôi do u chèn ép thần kinh quặt ngược  Nuốt nghẹn do u chèn ép thực quản  Nấc do tổn thương thần kinh hoành  Phù cổ mặt do chèn ép tĩnh mạch chủ trên, tĩnh mạch cánh tay đầu  Đau vai lan dọc cánh tay (hội chứng Pancoat-Tobiat) kết hợp hội chứng Claude- Bernard-Horner (sụp mi mắt, thụt nhãn cầu, co đồng tử và giảm tiết mồ hôi nửa mặt cùng bên) do khối u ở đỉnh phổi xâm lấn vùng thượng đòn gây tổn thương hạch giao cảm cổ và đám rối thần kinh cánh tay.  Đau và gãy xương sườn bệnh lý  Hội chứng 3 giảm do tràn dịch màng phổi * Các triệu chứng di căn não - Đôi khi người bệnh chỉ biểu hiện triệu chứng thần kinh, không có triệu chứng hô hấp. - Tùy theo vị trí, kích thước, số lượng u di căn mà mức độ triệu chứng khác nhau: Hội chứng tăng áp lực nội sọ (đau đầu, buồn nôn, nhịp tim chậm, phù gai thị, rối loạn ý thức,.); hội chứng tiểu não; liệt nửa người; liệt các dây thần kinh sọ não; co giật,. * Các triệu chứng do di căn ở vị trí khác  Di căn hạch: Hạch thượng đòn, hạch cảnh thấp, hạch nách, hạch ổ bụng  Di căn phổi đối bên, xương, gan, tuyến thượng thận, phần mền,.

Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng 1.Chụp X quang lồng ngực thẳng, nghiêng Là xét nghiệm thường quy, được sử dụng trong chẩn đoán UTP với các giá trị phát hiện các đám mờ ở phổi, các tổn thương kèm theo: Tràn dịch màng phổi, phá huỷ xương. Chụp X quang lồng ngực thông thường, đủ tiêu chuẩn, có thể phát hiện các tổn thương dạng khối trong nhu mô phổi có kích thước ≥ 1 cm. Nếu tổn thương ác tính, một khối thì thường là ung thư nguyên phát tại phổi. Trường hợp tổn thương nhiều khối, kích thước tương đối bằng nhau thì thường là thứ phát do ung thư từ cơ quan khác di căn đến phổi.

Ngoài ra, chụp X quang lồng ngực được sử dụng trong sàng lọc UTP ở cộng đồng. Chụp X quang phổi kèm theo xét nghiệm đờm cho những người có nguy cơ cao (trên 45 tuổi, hút 1-2 bao thuốc lá/ ngày) giúp phát hiện được khoảng 50% UTP giai đoạn I. Tuy nhiên, hiệu quả làm giảm tỷ lệ tử vong, kéo dài thời gian sống thêm còn hạn chế do bệnh tiến triển nhanh, di căn xa sớm. Tỷ lệ dương tính giả của phương pháp này khoảng 5% [2],[11].

Chụp cắt lớp vi tính Trong chẩn đoán UTP, chụp cắt lớp vi tính (CT) có nhiều giá trị trong đánh giá u nguyên phát, hạch trung thất, phát hiện các tổn thương di căn như phổi đối bên, não, xương, gan, tuyến thượng thận,. Ngày nay, với sự ra đời của kỹ thuật chụp CT đa dãy (MSCT): 32, 64, 128,.dãy cho phép tái tạo hình ảnh theo không gian ba chiều, giúp đánh giá chính xác hình ảnh khối u, mức độ xâm lấn của tổn thương vào tổ chức xung quanh. CT sọ não là phương pháp có nhiều giá trị trong việc đánh giá giai đoạn đối với UTP. Trong phát hiện di căn não, CT có thể đạtđộ nhạy 92%, độ đặc hiệu 99%, độ chính xác 98% so với chụp MRI [12],[13].

Chụp CT không tiêm thuốc cản quang sọ não thường được lựa chọn đầu tiên đối với các BN UTP có biểu hiện triệu chứng thần kinh vì ưu điểm đơn giản, nhanh chóng, dễ dàng thực hiện. Theo nhiều tác giả, di căn não thường ở vùng ranh giới giữa chất xám và chất trắng ở bán cầu đại não, một 7 hay nhiều khối u. Trên hình ảnh CT, tổn thương thường có phù não xung quanh. Một số các trường hợp có hiệu ứng khối với dấu hiệu chèn ép đường giữa và tổ chức lân cận [12],[13],[14].

Trước tiêm thuốc: Tổn thương thường là khối đồng hay giảm tỷ trọng. Đôi khi có tỷ trọng cao hơn vùng nhu mô não liền kề do chảy máu trong u di căn hoặc lắng đọng canxi [13],[14]. Sau tiêm thuốc: Tổn thương ngấm thuốc dạng lốm đốm, dạng nốt hay hình vòng (dạng nhẫn), thường có phù não rộng xung quanh (hình1. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra chụp CT có tiêm thuốc cản quang có độ nhạy thấp hơn MRI có tiêm thuốc đối quang từ nhưng cao hơn chụp MRI không tiêm thuốc.

Do vậy, kỹ thuật này có thể được áp dụng trong các trường hợp không thể chụp MRI được do có chống chỉ định hoặc không có trang thiết bị [12],[13].