Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và thay đổi miễn dịch trong bệnh Viêm đa cơ, Viêm da cơ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ PHƢƠNG THỦY NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ MỘT SỐ THAY ĐỔI MIỄN DỊCH TRONG BỆNH VIÊM ĐA CƠ VÀ VIÊM DA CƠ LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2015 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN C : Complement (bổ thể) CADM : Clinically amyopathic dermatomyositis (viêm da cơ thể không điển hình) CK : Creatin kinase (men creatin kinase) CRP : C- reactive protein (protein C phản ứng) DNA : Deoxyribo nucleic acid (axit deoxyribo nucleic) EJ : Glycyl Ha : Tyrosyl HLA : Human leukocyte antigen (kháng nguyên bạch cầu người) Jo-1 : Histidyl KS : Asparaginyl MDA5 : Melanoma differentiation- induced gene- 5 antibodies MDAAT : Myositis disease activity assessment tool (thanh công cụ đánh giá sự tiến triển của bệnh viêm cơ tự miễn) MDI : Myositis damage index (chỉ số đánh giá các tổn thương mạn tính của viêm cơ tự miễn) MHC : Major histocompatibility complex (phức hợp hòa hợp mô chủ yế MITAX : Myositis intention to treat activity index (chỉ số đánh giá mức độ tiến triển của bệnh viêm cơ tự miễn để định hướng điều trị) MMT8 : Manual muscle testing (test đánh giá cơ lực và trương lực cơ) MYOACT : Myositis disease activity assessment visual analogue scales (đánh giá mức độ hoạt động của bệnh viêm cơ tự miễn qua thang điểm VAS) OJ : Isoleucyl PL-12 : Ananyl PL-7 : Threonyl SAE : Small ubiquitin- like modifier activating enzyme (enzym được hoạt hóa đã biến đổi như một ubiquitin nhỏ) SRP : Signal recognition particle - Phần nhận biết tín hiệu VAS : Visual analogue scale (thang điểm đánh giá mức độ tiến triển thông qua nhìn) Zo : Phenylalanyl LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm đa cơ và viêm da cơ được xếp vào nhóm bệnh tự miễn với tổn thương cơ bản là tình trạng viêm mạn tính của các bó cơ (viêm đa cơ) và có thể có tổn thương da kèm theo (viêm da cơ). Trên lâm sàng, bệnh nhân thường có triệu chứng yếu cơ vùng gốc chi đối xứng hai bên. Ngoài tổn thương cơ, bệnh nhân có thể có các triệu chứng ở khớp, phổi, tim mạch và tiêu hóa [1], [2]. Ở người già, viêm đa cơ và viêm da cơ có thể kết hợp với ung thư [3], [4].

LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Tiến triển của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ phụ thuộc vào mức độ tổn thương của các cơ quan trong cơ thể và sự xuất hiện của các tự kháng thể có trong huyết thanh. Trong viêm đa cơ và viêm da cơ, hơn 80% bệnh nhân có những kháng thể kháng lại các thành phần của bào tương hoặc nhân tế bào. Những thành phần này có một vai trò quan trọng trong quá trình chuyển đoạn và phiên mã gen, tổng hợp protein và phản ứng chống lại virut của tế bào. Trong các kháng thể của bệnh, kháng thể kháng SRP có tiên lượng xấu nhất, sau đó đến nhóm kháng thể kháng synthetase.

Viêm đa cơ và viêm da cơ gồm một nhóm bệnh có biểu hiện những triệu chứng lâm sàng không đồng nhất nên việc xác định các kháng thể đặc hiệu với bệnh rất quan trọng, giúp bác sỹ lâm sàng nhận biết được những biểu hiện lâm sàng đặc trưng với từng kháng thể, tiên lượng bệnh nhân và chọn được một phác đồ điều trị thích hợp cũng như để làm rõ hơn cơ chế bệnh sinh của bệnh. Theo kết quả của các nghiên cứu về viêm đa cơ và viêm da cơ trên thế giới, có nhiều gen và biến thể của gen đã tác động theo những cơ chế sinh học khác nhau, dẫn đến sự khởi phát và tiến triển của bệnh. Trong bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ, một số gen thuộc phức hợp hòa hợp mô chủ yếu của người (HLA- human leukocyte antigen) có liên quan chặt chẽ và rõ ràng nhất với sự tiến triển của bệnh. Đó là những gen thuộc HLA lớp I và HLA lớp II, những gen này tham gia mã hóa các phân tử nhận biết và trình diện kháng nguyên nên có một vai trò quan trọng trong quá trình điều hòa miễn dịch của cơ thể.

Những gen này cũng có một mối liên quan chặt chẽ với các kháng thể đặc hiệu của bệnh và bệnh nhân sẽ có những biểu hiện đặc điểm lâm sàng đặc trưng riêng tương ứng với từng gen. Khi phân tích bản đồ gen từ các nghiên cứu được tiến hành ở nhiều chủng tộc người khác nhau cho thấy, bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ có liên quan chặt chẽ nhất với hai locus HLA-DRB1 và HLA-DQA1. Trên thế giới, đã có nhiều nghiên cứu tìm hiểu về các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và những thay đổi miễn dịch cũng như vai trò của gen trong cơ chế bệnh sinh LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ. Tại Việt Nam, đã có một số nghiên cứu về tổn thương phổi trong bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ nhưng hiện nay, chưa có nhiều nghiên cứu tìm hiểu về đặc điểm lâm sàng– cận lâm sàng, các thay đổi miễn dịch và những gen nguy cơ của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ ở người Việt Nam.

Do đó, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số thay đổi miễn dịch trong bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ” nhằm 3 mục tiêu sau:  Mô tả đặc điểm lâm sàng- cận lâm sàng của bệnh viêm đa cơ và bệnh viêm da cơ.  Khảo sát mối liên quan giữa một số tự kháng thể của bệnh viêm đa cơ và bệnh viêm da cơ với một số đặc điểm của bệnh.  Khảo sát đặc điểm một số allele thuộc locus HLA-DRB1 của bệnh viêm đa cơ và bệnh viêm da cơ ở ngƣời Việt Nam. CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH VIÊM ĐA CƠ VÀ VIÊM DA CƠ  Lịch sử nghiên cứu và dịch tễ học của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ Năm 1863, Wagner là người đầu tiên đưa ra thuật ngữ viêm cơ tự miễn khi miêu tả một bệnh nhân có các tổn thương da điển hình của bệnh viêm da cơ.

Sau đó, đến năm 1891, Unverricht lần đầu tiên đưa ra thuật ngữ viêm da cơ khi miêu tả những bệnh nhân có viêm cơ và các tổn thương da kèm theo, trích dẫn từ nguồn [5]. Đến năm 1975, Bohan và Peter đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh viêm cơ tự miễn gồm viêm đa cơ và viêm da cơ [6], [7]. Viêm đa cơ và viêm da cơ là bệnh tự miễn ít gặp với tỷ lệ mới mắc bệnh từ 2- 10 người/1 triệu người/năm [3]. Tỷ lệ mắc bệnh nói chung của nữ/nam là 2,5/1.

Ở trẻ LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com em và khi bệnh kết hợp với ung thư, tỷ lệ này sẽ thấp hơn là 1/1 nhưng khi bệnh kết hợp với các bệnh tự miễn khác, tỷ lệ mắc bệnh của nữ/nam là 10/1. Tuổi mắc bệnh hay gặp nhất là ở lứa tuổi trung niên từ 40- 45 tuổi và tuổi mắc bệnh sẽ tăng lên khi bệnh kết hợp với ung thư [8].  Những yếu tố nguy cơ của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ Cho đến nay, nguyên nhân chính xác của bệnh chưa rõ ràng. Kết quả của một số nghiên cứu cho thấy, các tác nhân gây nhiễm trùng, thuốc và một số yếu tố của môi trường có thể là nguyên nhân gây khởi phát bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ.

Yếu tố gen cũng có một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh. Các tác nhân gây nhiễm trùng Vi khuẩn có thể xâm nhập vào cơ và gây nên abcess cơ với biểu hiện tình trạng nhiễm trùng cấp tính. Vi khuẩn hay gặp nhất là tụ cầu vàng. Ở một số bệnh nhân viêm đa cơ và viêm da cơ, có tiền sử bị nhiễm trùng cấp tính do Toxoplasmosis gondii và Borrelia burgdorferi gây ra.

Viêm cơ do virut như cúm, coxsackie virut và echo virut. Viêm cơ cấp tính kết hợp với influenza virut và coxsackie virut thường xảy ra ở trẻ em và tự khỏi. Nhóm picorna virut (virut gây viêm não- viêm cơ tim và mengo virut) có thể gây viêm cơ cấp tính và nhóm virut này tác động lên những enzym aminoacyl-tRNA synthetase, sẽ sinh ra các tự kháng thể đặc hiệu với bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ. Thuốc: một số thuốc có thể gây nên các triệu chứng giống viêm cơ như Chloroquin, Colchicin, Corticoid, Cimetidine, Ethanol, Lovastatin và Penicillamine.

Các yếu tố về gen: kết quả của nhiều nghiên cứu cho thấy, có sự kết hợp chặt chẽ giữa gen HLA và bệnh viêm đa cơ cũng như bệnh viêm da cơ. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Các yếu tố tác động từ môi trường: các tác nhân môi trường có thể là yếu tố khởi phát dẫn đến sự tiến triển của bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ. Một số nghiên cứu cho thấy, bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ thường tiến triển vào một số mùa trong năm.

Trong nghiên cứu của Leff, các bệnh nhân có kháng thể kháng Jo-1 thường tiến triển vào mùa xuân, còn những bệnh nhân có kháng thể kháng SRP thường tiến triển vào mùa thu. Ở những bệnh nhân viêm da cơ có kháng thể kháng Mi-2, sự tiếp xúc của da với tia tử ngoại trong ánh nắng mặt trời có liên quan chặt chẽ với mức độ tiến triển của bệnh. Do đó, những bệnh nhân viêm đa cơ và viêm da cơ có mang các gen nguy cơ của bệnh khác nhau, sẽ có những thay đổi về đáp ứng miễn dịch và biểu hiện lâm sàng khác nhau khi tiếp xúc với các tác nhân gây khởi phát bệnh từ môi trường. Các thay đổi về miễn dịch trong bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ 1.

Thay đổi miễn dịch đặc hiệu trong bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ Bệnh viêm đa cơ và viêm da cơ đặc trưng bởi sự thâm nhiễm của các tế bào viêm đơn nhân vào trong tổ chức cơ, dẫn đến tình trạng yếu cơ và mỏi cơ [9]. Những tế bào viêm xâm nhập vào trong cơ chủ yếu là các tế bào lympho T và đại thực bào, ở một số bệnh nhân có thêm các tế bào lympho B [10]. Khi sinh thiết cơ của những bệnh nhân viêm đa cơ và viêm da cơ, thấy có hai vị trí thâm nhiễm của các tế bào viêm ở trong tổ chức cơ. - Thứ nhất là tình trạng thâm nhiễm của các tế bào viêm trong bó cơ, gồm những tế bào bạch cầu đơn nhân, chủ yếu là tế bào lympho T, tập trung ở xung quanh các tế bào cơ nhưng không có hình ảnh hoại tử hay thoái hóa các sợi cơ.