Luận án: TRAb và thông số sinh học trong điều trị Basedow bằng Methimazole ở trẻ em

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Cường giáp ở trẻ em hầu hết là bệnh Basedow, đây là bệnh tự miễn, có nhiều yếu tố tác động như: miễn dịch, môi trường, yếu tố gen. làm thay đổi tính kháng nguyên, trình diện tự kháng nguyên lên bề mặt tế bào tuyến giáp kích thích hệ miễn dịch sản xuất ra tự kháng thể TRAb. TRAb gắn vào thụ thể của TSH tại màng tế bào tuyến giáp kích thích gây tăng sinh tế bào tuyến giáp, tăng cường hoạt động chức năng, tổng hợp và giải phóng nhiều hormone tuyến giáp vào máu, gây nên các biểu hiện nhiễm độc giáp trên lâm sàng [1],[2]. TRAb là thuật ngữ chung chỉ 3 loại tự kháng thể xuất hiện trong bệnh Basedow là: TRSAb có tác dụng kích thích tế bào tuyến giáp, TRBAb có tác dụng phong bế hoạt động của tế bào tuyến giáp và TRNAb không ảnh hưởng đến hoạt động chức năng của tế bào tuyến giáp.

Tác dụng sinh học khác nhau của 3 loại tự kháng thể này là do cấu trúc phân tử của chúng có điểm khác nhau nên cách gắn vào thụ thể của TSH tại màng tế bào tuyến giáp khác nhau gây nên các tác dụng sinh học khác nhau [2]. Với kỹ thuật xét nghiệm hiện nay chỉ phát hiện được TRAb nói chung (gồm TRSAb, TRBAb và TRNAb), không phân tách được từng loại tự kháng thể. Trong bệnh Basedow tự kháng thể TRSAb được sản xuất nhiều dẫn đến hoạt động cường chức năng tuyến giáp. Mức độ nặng hay nhẹ của bệnh phụ thuộc vào tỷ lệ giữa TRSAb/TRBAb, tỷ lệ này càng tăng thì biểu hiện nhiễm độc giáp càng nặng và ngược lại.

Thông qua tác dụng của tự kháng thể TRAb lên tế bào tuyến giáp và một số tổ chức khác, tự kháng thể TRAb quyết định quá trình tổng hợp và giải phóng hormone tuyến giáp vào máu, gây nên các biểu hiện tự miễn 2 đặc trưng trên lâm sàng như lồi mắt, phù niêm. với các xét nghiệm siêu nhạy, có thể phát hiện TRAb tăng ở 95­100% bệnh nhân mắc bệnh Basedow tại thời điểm chẩn đoán. Basedow là bệnh thường gặp trong các bệnh nội tiết ở trẻ em, chiếm khoảng 2,6% bệnh lý nội tiết và 10­30% các bệnh lý tuyến giáp. Bệnh hiếm gặp ở trẻ dưới 5 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh tăng dần theo tuổi, tỷ lệ mắc cao nhất ở tuổi vị thành niên, nữ mắc nhiều hơn nam [2], [3].

Trẻ em cơ thể đang phát triển cả về thể chất và tâm thần, trẻ mắc bệnh Basedow bị rối loạn tăng trưởng và rối loạn tâm thần, đáp ứng tốt với điều trị nội khoa, vì thế người ta ưu tiên sử dụng biện pháp điều trị nội khoa bằng thuốc KGTTH hơn là lựa chọn biện pháp điều trị khác. Điều trị nội khoa ít gây suy giáp trường diễn nên ít ảnh hưởng đến phát triển thể chất và tâm thần của trẻ [4]. FDA khuyến cáo sử dụng thuốc KGTTH nhóm Methimazole điều trị cho trẻ em có chỉ định điều trị nội khoa, không sử dụng PTU điều trị ban đầu cho trẻ em vì: Methimazole có tác dụng dược lý mạnh hơn ít nhất 10 lần so với PTU, thời gian bán hủy của Methimazole kéo dài hơn PTU, chỉ cần sử dụng 1 lần/ngày nên cải thiện được sự tuân thủ của người bệnh. Methimazole ít gây tác dụng không mong muốn hơn so với PTU, đặc biệt ít độc với tế bào gan và tế bào máu, nhanh đưa trẻ trở về tình trạng bình giáp hơn so với PTU.

Ngoài tác dụng ức chế quá trình tổng hợp hormone tuyến giáp, thuốc KGTTH còn làm giảm số lượng và chức năng các tế bào lympho, ức chế sản xuất tự kháng thể TRAb từ các tế bào lympho. Tuy nhiên thuốc KGTTH không ức chế được hoàn toàn quá trình sản xuất tự kháng thể 3 TRAb nên tỷ lệ tái phát sau khi ngừng điều trị khá cao tới 50­60% [5], [6], [7]. Ngoài vai trò của TRAb, một số thông số sinh học khác cũng ảnh hưởng đến tỷ lệ ổn định bệnh và tái phát như: tuổi mắc bệnh, thể tích tuyến giáp, biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng, các biểu hiện tự miễn, sự tuân thủ điều trị của người bệnh. cũng ảnh hưởng đến kết quả điều trị và tái phát bệnh Basedow sau điều trị nội khoa ở trẻ em [8].

Trên thế giới có nhiều công trình nghiên cứu về vai trò của tự kháng thể TRAb trong cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng cũng như kết quả điều trị bệnh Basedow [9]. Ở Việt Nam, trong lĩnh vực Nhi khoa mới có một số nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh Basedow, tỷ lệ mắc bệnh Basedow, nhận xét kết quả điều trị bệnh Basedow và một số yếu tố liên quan. Như vậy ở nước ta trong lĩnh vực Nhi khoa chưa có nghiên cứu nào đề cập đến mối liên quan giữa tự kháng thể TRAb và một số thông số sinh học đến kết quả điều trị và tái phát bệnh Basedow ở trẻ em điều trị nội khoa. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu: 1.

Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhi mắc bệnh Basedow. Đánh giá kết quả điều trị bệnh Basedow ở trẻ em bằng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp nhóm Methimazole. Khảo sát và đánh giá sự thay đổi nồng độ TRAb và một số thông số lâm sàng, cận lâm sàng liên quan đến kết quả điều trị và tái phát bệnh Basedow ở trẻ em. 4 Chương 1 TỔNG QUAN 1.

Định nghĩa, danh pháp, dịch tễ học Định nghĩa: Basedow là bệnh tự miễn, đặc trưng bởi cường chức năng tuyến giáp do xuất hiện các tự kháng thể lưu hành trong máu kích thích tế bào nang giáp làm tăng cường tổng hợp và giải phóng hormone tuyến giáp vào máu gây nên các biểu hiện nhiễm độc giáp trên lâm sàng [10]. Danh pháp: bệnh Basedow được mô tả đầu tiên bởi Caleb Parry. Năm 1835 Robert Graves, thầy thuốc người Ailen đã công bố chính thức những đặc điểm chính của bệnh đó là cường chức năng tuyến giáp kết hợp với bướu giáp phì đại lan toả, có thể kèm với lồi mắt và phù niêm trước xương chày. Cũng vào thời gian này, bác sỹ người Đức Von Basedow (1799­1854) cũng mô tả căn bệnh này.

Vì thế ở các quốc gia nói tiếng Anh thường gọi là bệnh Graves, còn ở các quốc gia khác ở châu Âu thường gọi là bệnh Basedow. Ở Việt Nam thường sử dụng thuật ngữ “bệnh Basedow” [11], [12], [13]. Dịch tễ: bệnh Basedow là nguyên nhân phổ biến nhất gây cường giáp. Ở Việt Nam hiện vẫn chưa rõ tỷ lệ mắc bệnh trong cộng đồng, theo Lê Huy Liệu bệnh Basedow chiếm 2,6% số bệnh nhân mắc bệnh nội khoa điều trị tại bệnh viện Bạch Mai.

Theo Mai Thế Trạch bệnh Basedow chiếm 10­30% các bệnh nhân có bệnh lý tuyến giáp đến khám tại bệnh viện. Tỷ lệ trẻ sơ sinh bị nhiễm độc giáp chiếm khoảng 1% các trường hợp nhiễm độc giáp ở trẻ em. Bệnh hiếm gặp ở trẻ dưới 5 tuổi, tỷ lệ mắc 5 bệnh tăng dần theo tuổi. Tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ em dưới 15 tuổi chi ếm khoảng 0,02%, nữ mắc bệnh nhiều hơn nam.

Theo Nguyễn Thu Nhạn (1996), tỷ lệ nam/nữ là 1/6. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Bánh năm 2001 tại bệnh viện Nhi Trung ương, tỷ lệ trẻ mắc bệnh Basedow chiếm 6,67% số trẻ bị bệnh lý tuyến giáp, trong đó nam chiếm 22,94% và nữ chiếm 77,06% [14]. Cơ chế bệnh sinh 1. Thuyết miễn dịch Basedow là bệnh tự miễn, do sự xuất hiện tự kháng nguyên HLA­DR nhóm 2 tại màng tế bào tuyến giáp, kích thích hệ miễn dịch sản xuất ra tự kháng thể TRAb, TRAb gắn cạnh tranh với TSH tại th ụ th ể c ủa TSH ở màng tế bào tuyến giáp kích thích tế bào tuyến giáp tương tự như TSH, làm tế bào tuyến giáp phát triển về mặt số lượng gây bướu cổ, tăng cường hoạt động chức năng, tổng hợp và giải phóng nhiều hormone tuyến giáp vào máu gây nên các biểu hiện nhiễm độc giáp và các biểu hiện tự miễn.

Cơ chế bệnh sinh bệnh Basedow Nguồn Ginsberg Jody (2003) [15] Trong quá trình hình thành bào thai, hệ miễn dịch bào thai nhận diện và kiểm soát toàn bộ các kháng nguyên của cơ thể. Trong quá trình tương tác giữa cơ thể với môi trường (stress, nhiễm trùng, chấn thương.), một hoặc nhiều kháng nguyên của cơ thể có thể bị thay đổi tính kháng nguyên và trở thành tự kháng nguyên. Trong bệnh Basedow người ta thấy xuất hiện tự kháng nguyên HLA­DR nhóm 2 tại bề mặt màng tế bào tuyến giáp, kết hợp với giảm số lượng tế bào T ức chế đặc hiệu tại tuyến giáp (Ts ­ T suppresor) làm giảm khả năng ức chế các tế bào T hỗ trợ đặc hiệu (Th ­ T helper). Các tế bào Th đặc hiệu được giải phóng kích thích đặc hiệu lên các bạch cầu đơn nhân làm tăng sản xuất interferon γ (IFN­ γ), IFN­ γ kích thích tế bào tuyến 7 giáp làm bộc lộ tự kháng nguyên HLA­DR nhóm 2 lên bề mặt tế bào tuyến giáp.

Các tế bào Th đặc hiệu được giải phóng cũng kích thích các tế bào lympho B làm tăng sản xuất tự kháng thể kích thích tuyến giáp (TRSAb). TRSAb gắn cạnh tranh với TSH vào thụ thể của TSH ở màng tế bào tuyến giáp kích thích làm tăng trình diện tự kháng nguyên HLA­DR nhóm 2 lên bề mặt tế bào tuyến giáp, làm cho tế bào tuyến giáp trở thành tế bào trình diện kháng nguyên và kích thích các tế bào Th đặc hiệu để duy trì quá trình bệnh lý. Nồng độ T3, T4 tăng trong máu có tác dụng làm giảm số lượng và chức năng tế bào Ts, vì thế tế bào Th lại tiếp tục được giải phóng và quá trình bệnh lý được duy trì. Dưới tác dụng kích thích của TRSAb, tế bào tuyến giáp tăng sinh về số lượng, tăng cường hoạt động chức năng, cần nhiều oxy và chất dinh dưỡng dẫn tới phản ứng tăng sinh mạch máu, mở các shunt động ­ động mạch, động mạch ­ tĩnh mạch để đáp ứng với nhu cầu gia tăng hoạt động của tế bào tuyến.

T3, T4 tăng trong máu làm cho trẻ ở trạng thái cường giao cảm, nhịp tim nhanh, cung lượng tim tăng, tốc độ dòng máu chảy qua tuyến giáp tăng cao, máu từ chỗ rộng đi qua chỗ hẹp, tốc độ dòng chảy tăng, gây nên biểu hiện bướu mạch (rung mưu, tiếng thổi tâm thu, tiếng thổi liên tục). Miễn dịch qua trung gian tế bào ở bệnh nhân Basedow Đặc trưng chủ yếu trong bệnh Basedow là sự thay đổi số lượng và chức năng các tế bào có thẩm quyền miễn dịch Ts tại tuyến giáp. Ở người bình thường, các tế bào Ts đặc hiệu có tác dụng ức chế các tế bào Th đặc hiệu tại tuyến giáp.