Luận án Tiến sĩ: Hiệu quả Androgel bôi da kích thích buồng trứng ở bệnh nhân đáp ứng kém

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG QUỐC HUY NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA ANDROGEL BÔI DA TRONG KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG Ở NGƯỜI BỆNH ĐÁP ỨNG KÉM BUỒNG TRỨNG Chuyên ngành : Sản phụ khoa Mã số : 9720105 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học 1. Nguyễn Viết Tiến 2. Hồ Sỹ Hùng HÀ NỘI - 2021 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên cho tôi xin được cảm ơn ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau Đại học, bộ môn Phụ Sản trường Đại học Y Hà Nội đã trao cho tôi niềm vinh dự, tự hào khi được là học viên và nghiên cứu sinh của trường ĐHYHN. Xin cảm ơn Trung tâm Hỗ trợ sinh sản Quốc Gia - bệnh viện Phụ Sản Trung Ương và các cặp vợ chồng vô sinh, hiếm muộn đã giúp đỡ tôi hoàn thành nghiên cứu này.

Tôi xin cảm ơn Đảng ủy, BGH, Bộ môn Phụ Sản Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã tạo điều kiện hết sức cho tôi được tập trung học tập và nghiên cứu. Đặc biệt, tôi xin nói lời cảm ơn sâu sắc đến GS.TS Nguyễn Viết Tiến, PGS.TS Hồ Sỹ Hùng- người thầy không những truyền cho tôi niềm đam mê lĩnh vực Hỗ trợ sinh sản cũng như nghiên cứu khoa học mà còn truyền cảm hứng cho tôi tạo nên những giá trị tốt đẹp trong cuộc sống. Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn tới: PGS.TS Lê Minh Tâm, TS Nguyễn Hồng Phương, ThS Hoàng Thanh Thủy, ThS Đỗ Thùy Hương người đã nhiệt tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập, xử lý số liệu và hoàn thành luận án. Các Thầy, Cô trong hội đồng chấm đề cương, hội đồng chấm luận án cấp cơ sở và cấp trường đã đóng góp những ý kiến quý báu để tôi hoàn thiện luận án này.

Khoảng thời gian được làm học trò của các thầy cô sẽ mãi khắc ghi trong cuộc đời của tôi. Cảm ơn bạn bè đã luôn bên tôi, chia sẻ và hỗ trợ tôi. Cuối cùng, tôi xin bầy tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới bố, mẹ, vợ, các con, các anh chị em và những người thân trong gia đình đã luôn động viên khích lệ, tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp tôi trong cuộc sống cũng như trong học tập và nghiên cứu khoa học. Hà Nội, ngày 27 tháng 12 năm 2021 Hoàng Quốc Huy LỜI CAM ĐOAN Tôi là Hoàng Quốc Huy, nghiên cứu sinh khóa 36, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Sản phụ khoa, xin cam đoan: Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS.

Nguyễn Viết Tiến và PGS. Hồ Sỹ Hùng. - Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. - Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi thực hiện nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 27 tháng 12 năm 2021 Người viết cam đoan Hoàng Quốc Huy DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ AFC Antral folicle count (Số lượng nang thứ cấp buồng trứng) AMH Anti – Mullerian Hormon ASRM American Society for Reproductive Medicine (Hội Y học Sinh sản Hoa Kỳ) BMI Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể) COS Controlled ovarian stimulation (kích thích buồng trứng) DHEA Dehydroepiandrosterone DOR Diminished Ovarian Resever (giảm dự trữ buồng trứng) E2 Estradiol ESHRE European Society of Human Reproduction and Emmbryology (Hiệp hội sinh sản người và phôi học châu Âu) FSH Folicle stimulating hormon GH Growth hormon (Hormon tăng trưởng) GnRH Gonadotropin Releasing hormon GV Germinal Vesicle hCG human Chorionic Gonadotropin ICSI Intra Cytoplasmic Sperm Injection (Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn) ICMART International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technologies (Ủy ban giám sát các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản) IVF In – vitro Fertilization (Thụ tinh trong ống nghiệm) KTBT Kích thích buồng trứng LH Luteinezing Hormon MI Metaphase I (Pha trung kỳ của giảm phân I) MII Metaphase II (Pha trung kỳ của giảm phân II) POR Poor Ovarian Response (Đáp ứng kém buồng trứng) PCOS Polycystic ovary syndrome (Hội chứng buồng trứng đa nang) TTON Thụ tinh ống nghiệm MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ. 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU. Đáp ứng buồng trứng.

Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng buồng trứng. Đáp ứng buồng trứng kém trong thụ tinh trong ống nghiệm. Vai trò của androgen trên các bệnh nhân đáp ứng buồng trứng kém. Các nghiên cứu ứng dụng liệu pháp androgen bôi da trước kích thích buồng trứng trong nước và nước ngoài.

31 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu. Thời gian và địa điểm nghiên cứu. Cỡ mẫu nghiên cứu.

Thiết kế nghiên cứu. Các bước tiến hành nghiên cứu. Biến số, chỉ số và cách đánh giá. Phương pháp xử lý số liệu.

Đạo đức trong nghiên cứu. 46 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu. Hiệu quả của bổ sung testosteron bôi da trên bệnh nhân đáp ứng kém 56 3.

Một số yếu tố liên quan đến kết quả bổ sung testosteron trên bệnh nhân đáp ứng kém. 66 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu. Bàn luận về hiệu quả bổ sung testosteron trước khi kích thích buồng trứng.

Một số yếu tố liên quan đến kết quả thu được của 3 nhóm nghiên cứu 91 4. Điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu. 97 MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Một số giá trị ngưỡng tiên lượng đáp ứng kém của AMH. So sánh phân bố tuổi của ba nhóm nghiên cứu.

So sánh phân bố BMI của ba nhóm nghiên cứu. So sánh phân bố thời gian vô sinh của ba nhóm nghiên cứu. So sánh số chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm đã thực hiện của ba nhóm nghiên cứu. So sánh xét nghiệm hormon đầu kỳ kinh của ba nhóm nghiên cứu.

So sánh phân bố nồng độ FSH đầu chu kỳ kinh của ba nhóm nghiên cứu. So sánh số nang thứ cấp của ba nhóm nghiên cứu. So sánh nồng độ AMH của ba nhóm nghiên cứu. So sánh liều FSH khởi đầu và tổng liều FSH của ba nhóm nghiên cứu.

So sánh thời gian kích thích buồng trứng của ba nhóm nghiên cứu. So sánh kết quả kích thích buồng trứng của ba nhóm nghiên cứu. So sánh đặc điểm noãn chọc hút trung bình cho mỗi bệnh nhân của ba nhóm nghiên cứu. So sánh kết quả thụ tinh và tạo phôi của ba nhóm nghiên cứu.

So sánh kết quả phôi tạo thành trên mỗi bệnh nhân và chất lượng phôi của ba nhóm nghiên cứu. So sánh kết quả chuyển phôi của ba nhóm nghiên cứu. So sánh kết quả có thai của ba nhóm nghiên cứu. Kết quả mô hình hồi quy tuyến tính đa biến một số yếu tố liên quan với số noãn thu được.

Kết quả mô hình hồi quy logistic đa biến liên quan đến tỷ lệ hCG dương tính. Kết quả mô hình hồi quy logistic đa biến liên quan đến tỷ lệ thai lâm sàng. Kết quả mô hình hồi quy logistic đa biến liên quan đến tỷ lệ thai tiến triển. 71 DANH MỤC HÌNH Hình 1.

So sánh AMH và số lượng NGF và tốc độ chiêu mộ NGF. FSH dự đoán đáp ứng kém và không có thai. Phân nhóm đáp ứng kém theo Posseidon. Con đường sinh tổng hợp testosteron tại tinh hoàn……………….

Lược đồ sử dụng testosteron…………………. Thuyết hai tế bào - hai gonadotropin. 29 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1. Sự giảm số noãn từ khi sinh ra đến khi mãn kinh.

Giá trị AFC theo tuổi ở bách phân vị thứ 3, 10, 25, 50, 75, 90, 97. Nồng độ AMH theo tuổi. 15 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) được thực hiện thành công lần đầu tiên trên thế giới vào năm 1978 với sự chào đời của Louise Brown đã mang lại hy vọng rất lớn cho các cặp vợ chồng hiếm muộn. Trải qua hơn 40 năm phát triển, hiện nay tỷ lệ thành công trong TTTON đã được cải thiện rất nhiều nhờ những tiến bộ kỹ thuật labo và các phác đồ điều trị kích thích buồng trứng.

Mặc dù vậy, vẫn còn một số vấn đề khó chưa có giải pháp hiệu quả và đang nhận được nhiều sự quan tâm các nhà khoa học để tìm hướng giải quyết. Một trong số các trường hợp khó đó là đáp ứng kém với kích thích buồng trứng (KTBT) trong TTTON. Ðáp ứng kém với KTBT chiếm từ 9%-24% các chu kỳ TTTON1,2, được định nghĩa là số lượng noãn thu được ít trong chu kỳ TTTON, mặc dù bệnh nhân được KTBT với phác đồ chuẩn. Trường hợp này hay gặp ở những phụ nữ lớn tuổi (trên 35 tuổi), có dự trữ buồng trứng giảm, nồng độ FSH đầu chu kỳ kinh thường tăng trên 10 UI/L và số nang thứ cấp ít.

Những bệnh nhân có tiền sử phẫu thuật bóc u buồng trứng làm giảm mô lành, những người dính tiểu khung nặng hoặc bị lạc nội mạc tử cung ở buồng trứng cũng là những bệnh nhân có nguy cơ đáp ứng kém. Một số giải pháp đã được đề xuất áp dụng làm tăng tỷ lệ có thai cho nhóm đáp ứng kém như: tăng liều FSH, sử dụng phác đồ ngắn (Flare – up), hoặc bổ sung thêm hormon GH hoặc LH1 trong quá trình KTBT. Tuy nhiên, kết quả số noãn thu được cũng như tỷ lệ có thai chưa được cải thiện nhiều. Gần đây, liệu pháp bổ sung testosteron trước chu kỳ KTBT đang được đề cập đến như một giải pháp hứa hẹn để cải thiện tình trạng đáp ứng kém của buồng trứng.

Cơ sở khoa học của liệu pháp này dựa trên một số nghiên cứu cho thấy tình trạng đáp ứng kém của buồng trứng phản ánh sự sụt giảm nồng độ testosteron liên quan đến tuổi của phụ nữ3,4,5. Nồng độ testosteron cao làm cho buồng trứng đáp ứng tốt hơn với KTBT so với 2 những trường hợp có nồng độ testosteron thấp, thể hiện như: liều tiêm FSH thấp hơn, số ngày dùng FSH ngắn hơn và tăng tỷ lệ có thai. Việc bổ sung testosteron trong các trường hợp buồng trứng đáp ứng kém có thể giúp tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển nang noãn trong giai đoạn đầu và giữa của quá trình phát triển nang noãn6. Testosteron có thể làm tăng số lượng nang tiền hốc, nang có hốc và làm tăng sự hiện diện các receptor FSH tại tế bào hạt của nang noãn từ đó có khả năng làm tăng sự nhạy cảm của buồng trứng với FSH1.