Luận án tiến sĩ theo dõi tải lượng hiv thường quy ở bệnh nhân điều trị thuốc khá

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG -----------------*------------------- TRƯƠNG THÁI PHƯƠNG THEO DÕI TẢI LƯỢNG HIV THƯỜNG QUY Ở BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ THUỐC KHÁNG VI RÚT BẬC MỘT TẠI KHU VỰC MIỀN BẮC VIỆT NAM Chuyên ngành: Vi sinh y học Mã số: 62 72 01 15 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học 1: PGS. Vũ Tường Vân 2: TS. Phạm Hồng Thắng HÀ NỘI - 2021 LỜI CẢM ƠN Trong suốt quá trình thực hiện đề tài này tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của Lãnh đạo cơ quan, các đơn vị, Thầy Cô, đồng nghiệp, các bệnh nhân, bạn bè và gia đình thân yêu của mình. Trước hết, tôi xin trân trọng bày tỏ lòng tri ân sâu sắc tới người thầy PGS.

Vũ Tường Vân và TS. Phạm Hồng Thắng, là những người thầy, người hướng dẫn khoa học, đã tận tình giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập, trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện nghiên cứu, góp ý và sửa chữa luận án. Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn tới GS. Đặng Đức Anh Viện trưởng viện Vệ sinh Dịch tễ trung ương, PGS.

Lê Thị Quỳnh Mai, Phó viện trưởng Viện Vệ sinh Dịch tễ trung ương, Trưởng Bộ môn Vi sinh y học – Viện Vệ sinh Dịch tễ trung ương, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài và hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến những thầy cô, đồng nghiệp, những người đã tạo mọi điều kiện, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án: - Ban Lãnh đạo Viện, Phòng Đào tạo Sau Đại Học – viện Vệ sinh dịch tễ trung ương. Nguyễn Quốc Anh, Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai - Tổ chức HAIVN đã hỗ trợ tôi hoàn thành luận án - Phòng SHPT khoa Vi sinh và các bạn đồng nghiệp khoa Vi sinh bệnh viện Bạch Mai đã luôn ủng hộ và hỗ trợ tôi trong quá trình học tập nghiên cứu. Đỗ Duy Cường, Giám đốc Trung tâm bệnh nhiệt đới – bệnh viện Bạch Mai cùng toàn thể các cán bộ các nghiên cứu viên của Trung tâm, các thầy cô và các bạn đồng nghiệp.

Xin được gửi lời cảm ơn đến các bệnh nhân cùng gia đình của họ đã giúp tôi có được các số liệu trong luận án này. Xin cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện luận án. Cuối cùng, tôi xin gửi lời thương mến và yêu thương chân thành tới gia đình, chỗ dựa vững chắc để tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án. Hà Nội, tháng 01 năm 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi là Trương Thái Phương, nghiên cứu sinh khóa 35 Viện Vệ sinh Dịch tễ trung ương, chuyên ngành Vi Sinh Y Học, xin cam đoan: 1.

Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. Vũ Tường Vân và TS. Phạm Hồng Thắng. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 06 tháng 01 năm 2020 Người viết cam đoan Trương Thái Phương MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ. 1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU. ĐẠI CƯƠNG VỀ HIV/AIDS.

Human Immunodeficiency Virus. Sự nhân lên của vi rút. Dịch tễ học nhiễm HIV/AIDS. Tình hình nhiễm HIV/AIDS trên thế giới.

Tình hình nhiễm HIV/AIDS tại Việt Nam. Tình hình điều trị ARV tại Việt Nam. Xét nghiệm chẩn đoán nhiễm HIV tại Việt Nam. Mục đích của xét nghiệm .2 Nguyên tắc xét nghiệm.

Error! Bookmark not defined.3 Các chiến lược xét nghiệm. Error! Bookmark not defined. Thực hiện xét nghiệm chẩn đoán nhiễm HIV. Xét nghiệm theo dõi điều trị HIV/AIDS.

Xét nghiệm đo tải lượng HIV. Xét nghiệm HIV kháng thuốc ARV. Xét nghiệm đếm tế bào lympho T-CD4. THEO DÕI ĐIỀU TRỊ HIV/AIDS.

Theo dõi lâm sàng. Theo dõi số lượng tế bào CD4. Theo dõi tải lượng HIV. HIV KHÁNG THUỐC.

44 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG, VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu.

Địa điểm và thời gian nghiên cứu. Phân tích số liệu. Thực hiện kỹ thuật xét nghiệm trong nghiên cứu. Cách lấy mẫu và bảo quản mẫu xét nghiệm đo tải lượng vi rút, xét nghiệm DBS-PBS, lưu mẫu xét nghiệm gen kháng thuốc, xét nghiệm sinh hóa, huyết học.

Sinh phẩm và hoá chất, kỹ thuật thiết bị thực hiện. Các bước tiến hành nội dung nghiên cứu theo sơ đồ tiến trình. Kỹ thuật được sử dụng trong nghiên cứu. 59 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.

Đặc điểm bệnh nhân tại thời điểm được chọn vào nghiên cứu. Đặc điểm về tuổi, giới và tình trạng hôn nhân của bệnh nhân. Đặc điểm đường lây truyền nhiễm HIV. Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm về huyết học, hoá sinh, nhiễm trùng cơ hội và điều trị của bệnh nhân tại thời điểm trước khi bắt đầu điều trị ARV phác đồ bậc 1.

Kết quả theo dõi điều trị của bệnh nhân. Xét nghiệm đếm tế bào lympho T-CD4, đo tải lượng HIV. Xét nghiệm tải lượng vi rút. Tiến triển giai đoạn lâm sàng và tuân thủ điều trị của bệnh nhân.

So sánh TLVR huyết tương và DBS-PBS. Đặc điểm kháng thuốc và gen kháng thuốc. Một số yếu tố liên quan đến kết quả theo dõi điều trị ức chế TLVR của bệnh nhân. 87 Chương 4: BÀN LUẬN.

Đặc điểm nhân khẩu học của nhóm bệnh nhân nhiễm HIV trong nghiên cứu. Tuổi và giới tính. Tình trạng hôn nhân và việc làm. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị ARV.

Đặc điểm lâm sàng. Đặc điểm cận lâm sàng. Vai trò của xét nghiệm CD4 tại thời điểm trước điều trị. Xét ngiệm TLVR bằng kỹ thuật xét nghiệm tải lượng HIV từ mẫu DBS.

Kết quả theo dõi điều trị và các yếu tố liên quan. Theo dõi tải lượng vi rút thường quy. Các yếu tố liên quan đến ức chế tải lượng vi rút. Gen kháng thuốc.

Tỉ lệ kháng thuốc. Gen đột biến kháng thuốc. Hạn chế của đề tài. 118 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.

Tình hình nhiễm HIV trên thế giới, 2018. Danh sách các đột biến đề kháng thuốc ARV trong 3 nhóm NRTI, NNRTI và PI. Đặc điểm nhân khẩu học. Đặc điểm về nghề nghiệp và trình độ học vấn.

Đặc điểm lâm sàng tại thời điểm trước khi bắt đầu điều trị ARV phác đồ bậc 1. Một số đặc điểm về điều trị HIV của bệnh nhân. Đặc điểm về xét nghiệm CD4 và xét nghiệm TLVR. Một số đặc điểm về tiền sử nghiện chất (thuốc lá, rượu/bia) của bệnh nhân.

Đặc điểm xét nghiệm máu của bệnh nhân. Đặc điểm một số xét nghiệm huyết thanh học viêm gan, men gan 66 Bảng 3. Tỷ lệ phân bố bệnh nhân có CD4<200 TB/mm3 tại các thời điểm 68 Bảng 3. Tỉ lệ duy trì điều trị cộng dồn tại từng thời điểm.

Đặc điểm TLVR huyết tương và DBS-PBS trước và sau điều trị ARV. Độ nhạy và độ đặc hiệu của TLVR DBS-PBS so với TLVR huyết tương. Số lượng gen kháng theo từng nhóm thuốc .15: Phân bố TLVR, gen theo từng nhóm thuốc ca lâm sàng. Liên quan giữa CD4, TLVR và giai đoạn lâm sàng tại thời điểm ban đầu.

Một số yếu tố liên quan đến ức chế TLVR ở người bệnh nhân. 89 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1. Số liệu mới mắc HIV/AIDS 2017 so với cùng kỳ năm 2016. Phân bố ca nhiễm HIV theo nhóm tuổi trong năm 2018.

Tỉ lệ nhiễm HIV theo giới tính từ 1993 – 9/2015. Phân bố tỉ lệ nhiễm HIV theo đường lây qua các năm. Phân bố tỉ lệ nhiễm HIV theo đường lây trong năm 2018. Tỷ lệ nhiễm HIV trong các nhóm nguy cơ cao.

Số lượng phòng khám HIV/AIDS từ 2012 – 2018. Số lượng điều trị ARV và số tử vong tương ứng từ 2004-2018 23 Biểu đồ 1. Phân bố triển khai theo dõi TLVR tại các quốc gia thu nhập thấp và trung bình tính đến tháng 7/2019. Số lượng theo dõi TLVR thường quy tại Việt Nam.

Đặc điểm về đường lây truyền HIV. Các nhiễm trùng cơ hội thường gặp của bệnh nhân tại thời điểm thời điểm trước khi bắt đầu điều trị ARV phác đồ bậc 1`. Tiến triển về trung vị số lượng tế bào CD4. Tiến triển về trung vị tải lượng vi rút.

Tỉ lệ bệnh nhân có TLVR<20 bản sao/ml tại các thời điểm. Tỉ lệ bệnh nhân có TLVR<20 bản sao/ml tại các thời điểm theo vùng địa lý. Tỉ lệ bệnh nhân có TLVR<20 bản sao/ml tại các thời điểm theo giới tính. Tỉ lệ bệnh nhân có TLVR<20 bản sao/ml tại các thời điểm theo nhóm tuổi.

Tiến triển về giai đoạn lâm sàng 1 & 2 tại các thời điểm. Tỉ lệ tuân thủ tốt chế độ điều trị tại các thời điểm. Tỉ suất duy trì điều trị của bệnh nhân theo thời gian. Tỉ suất tử vong theo phân nhóm TLVR.

Tỉ suất tử vong theo giới tính. Tỉ suất tử vong theo phân nhóm tuổi. Tỉ suất tử vong theo vùng địa lý. Đường cong ROC TLVR Plasma và TLVR DBS-PBS ở ngưỡng 1000 bản sao/ml.

Đường cong ROC TLVR Plasma và TLVR PBS ở ngưỡng 5000 bản sao/ml. Tương quan giữa Log10 TLVR Plasma và Log10 TLVR PBS. Tỉ suất xuất hiện gen kháng thuốc theo thời gian. Số lượng kháng các thuốc ARV phổ biến.

Các gen kháng thuốc phổ biến theo từng nhóm thuốc. Tỉ suất xuất hiện kháng thuốc theo phân nhóm CD4 ban đầu. Tỉ suất xuất hiện kháng thuốc theo phân nhóm TLVR ban đầu. Tương quan giữa chỉ số CD4 và chỉ số tải lượng vi rút tại thời điểm ban đầu.

87 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1. Phân bố thứ týp (subtype) của HIV-1 trên thế giới. Cấu trúc HIV. Tế bào lympho nhiễm HIV cho thấy có nhiều vi rút trên bề mặt tế bào, vi rút mới hình thành nẩy chồi từ màng tế bào.

Sự nhận diện tế bào ký chủ của HIV. Chu kỳ nhân lên của HIV gồm 7 bước. Tỉ lệ mắc HIV ở người lớn trong độ tuổi từ 15 - 49. Đột biến M184V, T215F đối với nhóm NRTIs và đột biến K101E, G190A đối với nhóm NNRTIs.

Minh họa tính điểm đột biến kháng thuốc nhóm PI bằng chương trình MARVEL.