Luận án tiến sĩ sự phân bố kiểu gen cyp1a1 cyp2d6 ở bệnh nhân ung thư phổi
Luận án tiến sĩ: Phân bố kiểu gen CYP1A1, CYP2D6 ở bệnh nhân. Nghiên cứu về các yếu tố di truyền và ảnh hưởng đến sức khỏe.
Năm xuất bản
Số trang
148
Thời gian đọc
23 phút
Lượt xem
2
Lượt tải
0
Phí lưu trữ
40 Point
Tổng quan nhanh
- Chủ đề:
- Phân bố kiểu gen CYP1A1, CYP2D6 và ung thư phổi
- Số trang:
- 148 trang
- Trường:
- Trường Đại học Y Hà Nội
- Chuyên ngành:
- Hóa sinh
- Tác giả:
- Lê Hồng Công
- Năm:
- 2017
Tóm tắt nội dung luận án
I.Phân bố kiểu gen CYP1A1 CYP2D6 và ung thư phổi
Nghiên cứu đánh giá sự phân bố kiểu gen CYP1A1 và phân bố kiểu gen CYP2D6 ở bệnh nhân ung thư phổi. Các gen cytochrome P450 (CYP) giữ vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa nhiều loại thuốc và các chất gây ung thư từ môi trường. Hiểu biết về sự đa dạng kiểu gen của các gen này mang lại giá trị lớn trong y học cá thể. Đặc biệt, đa hình gen CYP1A1 và đa hình gen CYP2D6 có thể ảnh hưởng đến khả năng giải độc hoặc kích hoạt các chất gây ung thư, từ đó tác động đến nguy cơ mắc bệnh và đáp ứng điều trị ung thư phổi. Luận án này cung cấp dữ liệu về tần suất kiểu gen cụ thể trong quần thể bệnh nhân. Thông tin này cần thiết cho việc phát triển các chiến lược phòng ngừa và điều trị cá nhân hóa. Mục tiêu chính là làm rõ mối liên quan giữa các kiểu gen CYP1A1, CYP2D6 và bệnh ung thư phổi tại Việt Nam. Việc nghiên cứu sâu về các tần số alen CYP1A1 và tần số alen CYP2D6 sẽ góp phần vào bức tranh tổng thể về di truyền của bệnh. Điều này hỗ trợ các bác sĩ lâm sàng trong việc đưa ra quyết định điều trị tối ưu.
1.1. Giới thiệu vai trò gen CYP1A1
Gen CYP1A1 mã hóa một enzyme tham gia chuyển hóa các hydrocarbon thơm đa vòng (PAHs), một nhóm chất gây ung thư mạnh có trong khói thuốc lá và ô nhiễm môi trường. Các biến thể di truyền trong gen CYP1A1 có thể làm thay đổi hoạt động của enzyme, từ đó ảnh hưởng đến tốc độ loại bỏ hoặc kích hoạt các chất độc. Sự thay đổi này có thể làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi. Việc xác định phân bố kiểu gen CYP1A1 giúp hiểu rõ hơn về tính nhạy cảm di truyền đối với bệnh. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra các đa hình như T6235C và A4889G có mối liên hệ với bệnh ung thư. Việc xác định tần số alen CYP1A1 trong quần thể bệnh nhân ung thư phổi Việt Nam cung cấp dữ liệu quan trọng.
1.2. Giới thiệu vai trò gen CYP2D6
Gen CYP2D6 là một trong những gen CYP được nghiên cứu nhiều nhất, chịu trách nhiệm chuyển hóa khoảng 25% các loại thuốc kê đơn hiện có, bao gồm nhiều loại thuốc chống trầm cảm, thuốc chống loạn thần và một số thuốc hóa trị liệu. Đa hình gen CYP2D6 rất phong phú, dẫn đến các kiểu hình chuyển hóa khác nhau: người chuyển hóa kém, chuyển hóa trung bình, chuyển hóa bình thường và chuyển hóa siêu nhanh. Các biến thể này ảnh hưởng trực tiếp đến nồng độ thuốc trong máu và hiệu quả điều trị, cũng như nguy cơ gặp tác dụng phụ. Hiểu biết về phân bố kiểu gen CYP2D6 rất quan trọng để tối ưu hóa liều lượng thuốc. Dữ liệu về tần số alen CYP2D6 ở bệnh nhân ung thư phổi Việt Nam là cơ sở cho các quyết định điều trị.
1.3. Mục tiêu nghiên cứu chính
Mục tiêu chính của luận án là xác định phân bố kiểu gen CYP1A1 và phân bố kiểu gen CYP2D6 ở bệnh nhân ung thư phổi tại một quần thể cụ thể. Nghiên cứu cũng nhằm so sánh tần suất các kiểu gen này giữa nhóm bệnh nhân và nhóm đối chứng khỏe mạnh. Kết quả sẽ góp phần đánh giá mối liên quan giữa các đa hình gen này và nguy cơ mắc ung thư phổi. Hơn nữa, những phát hiện này có thể mở đường cho việc ứng dụng dược di truyền CYP1A1 và dược di truyền CYP2D6 vào lâm sàng, cải thiện việc lựa chọn thuốc và phác đồ điều trị cá nhân hóa cho bệnh nhân ung thư phổi. Dữ liệu về tần số alen CYP1A1 và tần số alen CYP2D6 có ý nghĩa dịch tễ học và lâm sàng.
II.Nghiên cứu đa hình gen CYP1A1 CYP2D6 Đối tượng PP
Nghiên cứu tiến hành trên hai nhóm đối tượng chính: bệnh nhân ung thư phổi và nhóm đối chứng không mắc bệnh. Việc lựa chọn đối tượng được thực hiện cẩn thận để đảm bảo tính đại diện và khách quan. Thiết kế nghiên cứu nhằm so sánh phân bố kiểu gen CYP1A1 và phân bố kiểu gen CYP2D6 giữa hai nhóm. Phương pháp thu thập mẫu máu ngoại vi được chuẩn hóa. Quy trình tách chiết DNA đảm bảo chất lượng và độ tinh sạch cao cho các phân tích tiếp theo. Kỹ thuật PCR được sử dụng để khuếch đại các vùng gen quan tâm. Phương pháp PCR-RFLP được áp dụng để xác định các đa hình gen CYP1A1 và đa hình gen CYP2D6 cụ thể. Đối với một số biến thể, kỹ thuật giải trình tự trực tiếp được sử dụng để xác nhận kết quả và phát hiện các đa hình mới. Việc tuân thủ các nguyên tắc đạo đức trong nghiên cứu được đảm bảo nghiêm ngặt. Phân tích số liệu thống kê được thực hiện để đánh giá sự khác biệt có ý nghĩa về tần số alen CYP1A1 và tần số alen CYP2D6 giữa các nhóm.
2.1. Đối tượng nghiên cứu được chọn
Đối tượng nghiên cứu bao gồm bệnh nhân ung thư phổi đã được chẩn đoán xác định tại các bệnh viện. Nhóm đối chứng được tuyển chọn từ những người khỏe mạnh, không có tiền sử mắc ung thư hoặc các bệnh mãn tính nặng. Các tiêu chí lựa chọn và loại trừ được áp dụng chặt chẽ để giảm thiểu các yếu tố nhiễu. Dữ liệu về tuổi, giới tính, tiền sử hút thuốc và các yếu tố nguy cơ khác được thu thập từ cả hai nhóm. Kích thước mẫu được tính toán để đảm bảo đủ khả năng phát hiện sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về phân bố kiểu gen CYP1A1 và phân bố kiểu gen CYP2D6. Sự cân bằng giữa hai nhóm về các yếu tố cơ bản giúp tăng độ tin cậy của kết quả.
2.2. Phương pháp xác định kiểu gen
Để xác định đa hình gen CYP1A1 và đa hình gen CYP2D6, kỹ thuật PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction – Restriction Fragment Length Polymorphism) được sử dụng rộng rãi. Kỹ thuật này bao gồm khuếch đại một đoạn DNA chứa vị trí đa hình, sau đó cắt bằng enzyme giới hạn đặc hiệu. Các đoạn DNA có chiều dài khác nhau sau khi cắt sẽ được phân tách trên gel điện di, cho phép xác định kiểu gen. Đối với các SNP phức tạp hoặc để xác nhận kết quả, phương pháp giải trình tự gen trực tiếp được áp dụng. Phương pháp này cung cấp thông tin chính xác về trình tự nucleotide, giúp xác định kiểu gen một cách rõ ràng. Việc kiểm soát chất lượng kỹ thuật được thực hiện thường xuyên.
2.3. Quy trình tách chiết DNA mẫu
Mẫu máu ngoại vi được thu thập từ bệnh nhân và nhóm đối chứng theo quy trình chuẩn. DNA tổng số được tách chiết từ các tế bào bạch cầu trong máu. Quy trình tách chiết sử dụng bộ kit chuyên dụng hoặc phương pháp truyền thống (ví dụ: phương pháp salt-out) để thu được lượng DNA đủ lớn và có độ tinh sạch cao. Chất lượng và nồng độ DNA được kiểm tra bằng máy quang phổ hoặc điện di trên gel agarose. DNA có chất lượng tốt là yếu tố tiên quyết cho các phản ứng PCR và RFLP thành công, đảm bảo việc xác định phân bố kiểu gen CYP1A1 và phân bố kiểu gen CYP2D6 chính xác. Các mẫu DNA được bảo quản ở nhiệt độ thấp để duy trì tính ổn định.
III.Kết quả chính Phân bố kiểu gen CYP1A1 ở bệnh nhân
Nghiên cứu đã xác định phân bố kiểu gen CYP1A1 ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi và nhóm đối chứng. Dữ liệu cho thấy sự khác biệt đáng kể về tần suất kiểu gen và alen của các đa hình CYP1A1 giữa hai nhóm. Đặc biệt, hai đa hình chính là T6235C (còn gọi là CYP1A12A) và A4889G (còn gọi là CYP1A12B) đã được phân tích chi tiết. Các kết quả về tần số alen CYP1A1 được báo cáo rõ ràng. Ví dụ, kiểu gen dị hợp tử hoặc đồng hợp tử cho alen biến đổi của CYP1A1 T6235C có thể phổ biến hơn ở bệnh nhân ung thư phổi. Điều này chỉ ra một mối liên hệ tiềm năng giữa các biến thể di truyền này và nguy cơ mắc bệnh. Thông tin về đa hình gen CYP1A1 đóng góp vào việc hiểu rõ hơn về tính nhạy cảm di truyền. Các phát hiện này có thể được sử dụng để sàng lọc nguy cơ hoặc dự đoán phản ứng với các yếu tố môi trường. So sánh với các nghiên cứu khác trong và ngoài nước cũng được thực hiện để đánh giá tính nhất quán của kết quả.
3.1. Phân bố kiểu gen đa hình T6235C
Đa hình T6235C trên gen CYP1A1 được nghiên cứu kỹ lưỡng. Phân bố kiểu gen CYP1A1 cho vị trí này ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi và nhóm đối chứng được trình bày bằng bảng và biểu đồ. Kiểu gen TT, TC và CC được định lượng. Dữ liệu chỉ ra rằng kiểu gen CC có thể có tần số alen CYP1A1 cao hơn ở bệnh nhân ung thư phổi so với nhóm đối chứng. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê, cho thấy alen C có thể là yếu tố tăng nguy cơ. Enzyme CYP1A1 với alen C có thể có hoạt tính cao hơn, dẫn đến tăng cường kích hoạt các tiền chất gây ung thư. Kết quả này củng cố vai trò của đa hình gen CYP1A1 trong sinh bệnh học ung thư phổi.
3.2. Phân bố kiểu gen đa hình A4889G
Tương tự, phân bố kiểu gen CYP1A1 cho đa hình A4889G cũng được phân tích. Các kiểu gen AA, AG và GG được xác định. Kết quả cho thấy sự khác biệt về tần số alen CYP1A1 G giữa nhóm bệnh nhân và nhóm đối chứng. Alen G ở vị trí 4889 có thể liên quan đến sự gia tăng hoạt động của enzyme CYP1A1. Mối liên hệ này có thể góp phần vào quá trình sinh ung thư thông qua việc chuyển hóa các chất gây ung thư. Việc xác định đa hình gen CYP1A1 này cung cấp thêm bằng chứng về ảnh hưởng của di truyền đối với nguy cơ ung thư phổi. Dữ liệu này cần được xem xét trong bối cảnh các yếu tố môi trường và lối sống.
3.3. Tần số alen CYP1A1 liên quan UTP
Tổng hợp các kết quả, tần số alen CYP1A1 của các biến thể T6235C và A4889G được so sánh giữa hai nhóm. Alen C của T6235C và alen G của A4889G thường có tần suất cao hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi. Điều này khẳng định vai trò của các đa hình gen CYP1A1 trong việc điều chỉnh tính nhạy cảm với các chất gây ung thư. Những alen này có thể làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc CYP1A1 và các tiền chất gây ung thư, từ đó ảnh hưởng đến nguy cơ phát triển bệnh. Việc hiểu rõ các tần số alen CYP1A1 này là bước đầu để xây dựng các mô hình dự đoán nguy cơ cá nhân và phát triển các chiến lược phòng ngừa.
IV.Phân bố kiểu gen CYP2D6 Tần số alen và ý nghĩa
Nghiên cứu cũng tập trung vào phân bố kiểu gen CYP2D6, một gen đa hình phức tạp với nhiều alen khác nhau ảnh hưởng đến chức năng enzyme. Kết quả xác định các kiểu gen CYP2D6 cho thấy sự đa dạng lớn trong quần thể bệnh nhân ung thư phổi và nhóm đối chứng. Đặc biệt, các alen chức năng kém hoặc không chức năng của CYP2D6 thường được quan tâm. Tần số alen CYP2D6 của các biến thể này được tính toán và so sánh. Sự khác biệt trong phân bố kiểu gen CYP2D6 có thể không chỉ liên quan đến nguy cơ ung thư mà còn ảnh hưởng đến khả năng chuyển hóa thuốc CYP2D6 trong quá trình điều trị. Dữ liệu này rất quan trọng cho lĩnh vực dược di truyền CYP2D6, giúp dự đoán đáp ứng thuốc và tránh các tác dụng phụ. Việc phân tích mối liên quan giữa kiểu hình chuyển hóa CYP2D6 và đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ung thư phổi mang lại giá trị thực tiễn cao.
4.1. Đặc điểm đa hình gen CYP2D6
Đa hình gen CYP2D6 rất phức tạp, bao gồm các đột biến điểm, chèn/mất đoạn, và sự nhân đôi hoặc xóa bỏ toàn bộ gen. Các biến thể này dẫn đến sự thay đổi đáng kể về hoạt tính enzyme. Nghiên cứu đã xác định các alen chức năng kém (*4, *5) và alen tăng chức năng (nhân đôi gen). Việc phân loại kiểu hình chuyển hóa (chuyển hóa kém, chuyển hóa bình thường, chuyển hóa siêu nhanh) dựa trên phân bố kiểu gen CYP2D6 là cần thiết. Những kiểu hình này có tác động trực tiếp đến việc chuyển hóa thuốc CYP2D6, ảnh hưởng đến hiệu quả của nhiều loại thuốc, bao gồm cả một số thuốc hóa trị. Hiểu biết về các đặc điểm này là nền tảng cho dược di truyền CYP2D6.
4.2. Tần số alen CYP2D6 ở bệnh nhân
Tần số alen CYP2D6 của các biến thể quan trọng đã được xác định ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi. Dữ liệu cho thấy tỷ lệ các alen chức năng kém hoặc siêu nhanh. Ví dụ, alen CYP2D6*4, một alen không chức năng phổ biến, có thể xuất hiện với một tần suất nhất định. Tần suất của các alen này có thể khác biệt so với các quần thể khác, cho thấy tính đặc trưng của quần thể nghiên cứu. Việc so sánh tần số alen CYP2D6 này với các nghiên cứu trước đây giúp đánh giá sự đa dạng di truyền. Những thông tin này rất quan trọng để đưa ra khuyến nghị liều lượng thuốc phù hợp, đặc biệt là các loại thuốc chịu ảnh hưởng bởi chuyển hóa thuốc CYP2D6.
4.3. So sánh tần số alen với nhóm đối chứng
So sánh tần số alen CYP2D6 giữa nhóm bệnh nhân ung thư phổi và nhóm đối chứng là một phần quan trọng của nghiên cứu. Mặc dù CYP2D6 chủ yếu liên quan đến chuyển hóa thuốc, một số nghiên cứu cũng đã gợi ý mối liên hệ tiềm năng với nguy cơ ung thư. Dữ liệu của luận án sẽ làm rõ liệu có sự khác biệt đáng kể nào trong phân bố kiểu gen CYP2D6 giữa hai nhóm hay không. Bất kỳ sự khác biệt nào cũng có thể cung cấp cái nhìn sâu sắc về vai trò của CYP2D6 trong quá trình sinh bệnh học hoặc khả năng ảnh hưởng đến quá trình điều trị. Những phân tích này củng cố ý nghĩa của dược di truyền CYP2D6 trong bệnh ung thư.
V.Dược di truyền CYP1A1 CYP2D6 Chuyển hóa thuốc
Kết quả nghiên cứu về phân bố kiểu gen CYP1A1 và phân bố kiểu gen CYP2D6 có ý nghĩa sâu sắc đối với lĩnh vực dược di truyền. Các biến thể gen này trực tiếp ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc CYP1A1 và chuyển hóa thuốc CYP2D6, quyết định hiệu quả và độc tính của nhiều loại thuốc, đặc biệt là thuốc điều trị ung thư. Việc xác định kiểu gen của bệnh nhân trước khi điều trị có thể giúp cá nhân hóa phác đồ. Ví dụ, bệnh nhân có kiểu gen CYP2D6 chuyển hóa kém có thể cần liều thuốc thấp hơn để tránh độc tính. Ngược lại, người chuyển hóa siêu nhanh có thể cần liều cao hơn để đạt được hiệu quả điều trị. Ứng dụng dược di truyền CYP1A1 và dược di truyền CYP2D6 hứa hẹn giảm thiểu tác dụng phụ và tối ưu hóa kết quả điều trị. Dữ liệu về tần số alen CYP1A1 và tần số alen CYP2D6 cung cấp cơ sở để phát triển các hướng dẫn điều trị tại địa phương.
5.1. Ảnh hưởng chuyển hóa thuốc CYP1A1
Các đa hình gen CYP1A1 đã được xác định có thể ảnh hưởng đến tốc độ chuyển hóa thuốc CYP1A1 và các tiền chất gây ung thư. Enzyme CYP1A1 là thành phần quan trọng trong quá trình chuyển hóa các procarcinogen thành các chất gây ung thư hoạt động. Bệnh nhân có kiểu gen tăng hoạt tính CYP1A1 có thể có nguy cơ cao hơn khi tiếp xúc với các chất gây ung thư. Ngược lại, việc chuyển hóa thuốc CYP1A1 nhanh cũng có thể ảnh hưởng đến nồng độ và hiệu quả của một số thuốc được dùng trong điều trị. Hiểu rõ điều này giúp đưa ra các quyết định lâm sàng tốt hơn, đặc biệt là trong việc lựa chọn thuốc hoặc khuyến nghị thay đổi lối sống.
5.2. Ảnh hưởng chuyển hóa thuốc CYP2D6
CYP2D6 là một trong những enzyme chuyển hóa thuốc quan trọng nhất. Các đa hình gen CYP2D6 dẫn đến sự thay đổi lớn về chức năng enzyme, từ mất hoàn toàn chức năng đến hoạt động siêu nhanh. Điều này ảnh hưởng trực tiếp đến chuyển hóa thuốc CYP2D6 của hàng trăm loại thuốc, bao gồm tamoxifen (thuốc điều trị ung thư vú), opioid và một số thuốc chống trầm cảm. Xác định kiểu gen CYP2D6 giúp dự đoán đáp ứng của bệnh nhân với các loại thuốc này, từ đó điều chỉnh liều lượng để tối đa hóa hiệu quả và giảm thiểu nguy cơ tác dụng phụ. Dược di truyền CYP2D6 là một công cụ mạnh mẽ trong y học cá thể.
5.3. Ứng dụng trong điều trị ung thư
Thông tin về phân bố kiểu gen CYP1A1 và phân bố kiểu gen CYP2D6 có thể được ứng dụng để tối ưu hóa phác đồ điều trị ung thư phổi. Với các loại thuốc có chuyển hóa thuốc CYP1A1 hoặc chuyển hóa thuốc CYP2D6 làm yếu tố quyết định, xét nghiệm gen trước điều trị có thể giúp lựa chọn thuốc phù hợp và liều lượng tối ưu. Điều này không chỉ cải thiện hiệu quả điều trị mà còn giảm thiểu nguy cơ độc tính, nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Dược di truyền CYP1A1 và dược di truyền CYP2D6 hứa hẹn mang lại một cách tiếp cận cá nhân hóa hơn, giảm các thử nghiệm điều trị không cần thiết và tăng tỷ lệ thành công.
VI.Tầm quan trọng của đa hình gen CYP1A1 CYP2D6
Nghiên cứu này làm nổi bật tầm quan trọng của việc hiểu biết về đa hình gen CYP1A1 và đa hình gen CYP2D6 trong bối cảnh ung thư phổi. Dữ liệu về phân bố kiểu gen CYP1A1 và phân bố kiểu gen CYP2D6 cung cấp những cái nhìn sâu sắc về yếu tố nguy cơ di truyền và khả năng đáp ứng với điều trị. Việc xác định tần số alen CYP1A1 và tần số alen CYP2D6 trong quần thể giúp các nhà khoa học và bác sĩ lâm sàng xây dựng các mô hình dự đoán chính xác hơn. Những thông tin này là nền tảng để phát triển y học cá thể, nơi các quyết định điều trị được điều chỉnh dựa trên cấu trúc gen độc đáo của mỗi bệnh nhân. Dược di truyền đóng vai trò then chốt trong việc tối ưu hóa hiệu quả thuốc và giảm thiểu tác dụng phụ, đặc biệt trong một bệnh phức tạp như ung thư.
6.1. Ý nghĩa cho Y học cá thể
Kết quả về phân bố kiểu gen CYP1A1 và phân bố kiểu gen CYP2D6 là cơ sở vững chắc cho việc ứng dụng y học cá thể. Mỗi bệnh nhân có một cấu trúc gen riêng biệt, ảnh hưởng đến cách cơ thể chuyển hóa thuốc và phản ứng với các tác nhân gây bệnh. Việc hiểu rõ các đa hình gen CYP1A1 và đa hình gen CYP2D6 cho phép dự đoán hiệu quả và độc tính của thuốc ở từng cá nhân. Điều này giúp các bác sĩ đưa ra quyết định điều trị thông minh hơn, điều chỉnh liều lượng hoặc lựa chọn thuốc thay thế khi cần. Y học cá thể hướng đến việc cung cấp điều trị đúng cho đúng bệnh nhân vào đúng thời điểm, dựa trên thông tin gen.
6.2. Hướng nghiên cứu tiếp theo
Nghiên cứu này mở ra nhiều hướng cho các nghiên cứu tiếp theo. Cần có các nghiên cứu quy mô lớn hơn để xác nhận kết quả và mở rộng sang các quần thể khác. Việc phân tích mối tương tác giữa các đa hình gen CYP1A1, đa hình gen CYP2D6 và các yếu tố môi trường (ví dụ: hút thuốc lá) cũng rất quan trọng. Nghiên cứu cũng có thể tập trung vào việc đánh giá tác động của các kiểu gen này lên đáp ứng thực tế với các phác đồ điều trị ung thư phổi cụ thể. Việc tích hợp dữ liệu dược di truyền CYP1A1 và dược di truyền CYP2D6 vào các thử nghiệm lâm sàng sẽ cung cấp thêm bằng chứng về giá trị của chúng.
6.3. Tối ưu hóa phác đồ điều trị
Thông qua việc xác định tần số alen CYP1A1 và tần số alen CYP2D6, luận án góp phần vào việc tối ưu hóa phác đồ điều trị ung thư phổi. Hiểu biết về cách các gen này ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc CYP1A1 và chuyển hóa thuốc CYP2D6 cho phép điều chỉnh liều lượng hoặc lựa chọn các thuốc thay thế phù hợp với hồ sơ gen của bệnh nhân. Điều này giảm thiểu nguy cơ tác dụng phụ nghiêm trọng và tăng cường hiệu quả điều trị, đặc biệt cho các loại thuốc có khoảng trị liệu hẹp. Mục tiêu cuối cùng là cải thiện tiên lượng và chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân ung thư phổi, biến dược di truyền CYP1A1 và dược di truyền CYP2D6 thành công cụ thường quy trong lâm sàng.
Mục lục chi tiết luận án
Tải xuống file đầy đủ để xem toàn bộ nội dung
Tải đầy đủ (148 trang)Nội dung chính
Tổng quan về luận án
Trong bối cảnh ung thư phổi là nguyên nhân tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thư trên toàn thế giới — với khoảng 1,8 triệu ca mắc mới và 1,59 triệu ca tử vong mỗi năm theo báo cáo năm 2016 — luận án tiến sĩ y học "Sự phân bố kiểu gen CYP1A1, CYP2D6 ở bệnh nhân ung thư phổi" của nghiên cứu sinh Lê Hồng Công (Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Hóa Sinh, mã số 62720112, năm 2017, dưới sự hướng dẫn của GS.TS Tạ Thành Văn) tiếp cận căn bệnh này từ góc độ sinh học phân tử và dược lý di truyền học (pharmacogenetics).
Khoảng trống nghiên cứu được xác định rất cụ thể: mặc dù hút thuốc lá liên quan đến khoảng 90% các trường hợp ung thư phổi tại Mỹ và 87% tại Anh, "chỉ 20% người hút thuốc bị ung thư phổi, điều đó cho thấy những biến thể di truyền và yếu tố môi trường khác đóng một vai trò quan trọng trong việc hình thành và phát triển của bệnh". Tại Việt Nam — nơi ung thư phổi đứng hàng đầu ở nam giới với khoảng 6.905 ca mắc mới hàng năm — chưa có công trình nào khảo sát hệ thống sự phân bố các đa hình thái đơn nucleotid (SNP) trên hai gen CYP1A1 và CYP2D6 ở quần thể bệnh nhân người Việt.
Luận án đặt ra hai mục tiêu nghiên cứu được đánh số rõ ràng: (1) Xác định tỷ lệ và sự phân bố kiểu gen của một số đa hình thái đơn trên các gen CYP1A1, CYP2D6 ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi và nhóm đối chứng; (2) Đánh giá mối tương quan giữa các dạng đa hình thái đơn này với một số yếu tố nguy cơ của bệnh ung thư phổi. Khung lý thuyết nền tảng là cơ chế chuyển hóa chất sinh ung thư qua hệ enzym Cytochrome P450, trong đó CYP1A1 và CYP2D6 là những enzym chính hoạt hóa các chất gây ung thư sinh ra từ khói thuốc như nicotine, NNK và các hydrocarbon thơm đa vòng (PAHs).
Literature Review và Positioning
Luận án tổng hợp một dòng nghiên cứu quốc tế kéo dài hơn hai thập kỷ về gen nhạy cảm ung thư phổi. Mối liên quan giữa kiểu gen CYP1A1 và ung thư phổi được báo cáo lần đầu bởi Kawajiri và cộng sự năm 1990 trên quần thể người châu Á. Các nghiên cứu tiếp theo của Cosma (1993) và Gaste (1993) cho thấy kiểu gen CYP1A1 ở cộng đồng người châu Á có nguy cơ mắc ung thư phổi cao hơn so với người da trắng và châu Mỹ — một mâu thuẫn chủng tộc quan trọng mà luận án khai thác để định vị nghiên cứu trên người Việt.
Tại Đông Á, các công trình của Hong (1998), Sugimura (1998), Bastsch (2000) và Song (2001) ở Nhật Bản và Trung Quốc đều phát hiện mối liên quan giữa CYP1A1 với nguy cơ ung thư phổi, đặc biệt ở người hút thuốc; Sobti (2003, 2004) và Sreeja xác nhận kết quả tương tự trên quần thể Ấn Độ. Ngược lại, ở quần thể châu Âu, vai trò lại thuộc về các biến thể khác nhau theo thể mô bệnh học: CYP1A12B liên quan ung thư phổi tế bào nhỏ, trong khi CYP1A14 (461 Thr→Asn) liên quan thể không tế bào nhỏ. Nghiên cứu trên người gốc Bắc Mỹ còn chỉ ra hiệu ứng cộng gộp: nguy cơ tăng cao hơn nhiều khi đối tượng đồng thời mang kiểu gen CYP2D6 (HEM), và kiểu gen này gây nguy cơ ung thư phổi cao gấp 7 lần ở người hút thuốc lá lâu năm.
Chính sự bất đồng nhất giữa các quần thể (châu Á – châu Âu – Bắc Mỹ) tạo nên khoảng trống mà luận án lấp đầy: dữ liệu đầu tiên có hệ thống về phân bố 8 SNP của hai gen này trên bệnh nhân ung thư phổi Việt Nam, đồng thời phân tích tương tác gen–môi trường (hút thuốc lá) và gen–mô bệnh học đặc thù cho quần thể trong nước.
Đóng góp lý thuyết và khung phân tích
Đóng góp cho lý thuyết
Luận án mở rộng mô hình bệnh sinh đa yếu tố của ung thư phổi theo hướng gen nhạy cảm chuyển hóa (metabolic susceptibility genes). Khung phân tích dựa trên cơ chế đã được thiết lập: các CYPs nhóm 1–3 chuyển hóa các hợp chất xenobiotic bao gồm chất gây ung thư; SNP trên vùng mã hóa (như ở CYP2D6) làm thay đổi trình tự acid amin và hoạt tính enzym, trong khi SNP tại vùng không mã hóa (như ở CYP1A1) ảnh hưởng đến điều hòa sao chép và mức độ biểu hiện. Các chất gây ung thư đã hoạt hóa "có thể gắn vào và làm tổn thương DNA, gây đột biến gen, đặc biệt là trên vùng nhiễm sắc thể 15q24–15q25.1 chứa 2 gen mã hóa các tiểu đơn vị của thụ thể nicotinic acetylcholine alpha".
Khung phân tích độc đáo
Điểm độc đáo là tích hợp ba tầng phân tích: (i) tầng phân tử — 4 đa hình CYP1A1 (T6235C/m1, A4889G/m2, T5639C/m3, C4887A/m4) và 4 đa hình CYP2D6 (G4268C, C188T, G1846T/A, G1934A); (ii) tầng dịch tễ — tuổi, giới, thói quen hút thuốc lá; (iii) tầng mô bệnh học — so sánh riêng nhóm ung thư biểu mô tuyến (AC) và ung thư biểu mô tế bào vảy (SCC) theo phân loại WHO 2004. Việc so sánh chéo giữa các cặp đa hình (m1 với m2 trên CYP1A1; G4268C với C188T trên CYP2D6) cho phép đánh giá cấu trúc liên kết kiểu gen thay vì phân tích từng SNP đơn lẻ.
Phương pháp nghiên cứu tiên tiến
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu theo thiết kế bệnh–chứng (case-control) trên nền triết lý thực chứng (positivism), so sánh nhóm bệnh nhân ung thư phổi được chẩn đoán xác định bằng tiêu chuẩn vàng mô bệnh học – tế bào học với nhóm đối chứng, có tính toán cỡ mẫu theo công thức dịch tễ học. Đối tượng bệnh được tuyển chọn tại các cơ sở lâm sàng gắn với Bệnh viện Bạch Mai — nơi ung thư phổi nhập viện "đứng hàng thứ hai chỉ sau bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính" với 639 trường hợp giai đoạn 1996–2000.
Quy trình nghiên cứu rigorous
Quy trình kỹ thuật được chuẩn hóa nhiều bước: lấy mẫu máu ngoại vi; tách chiết DNA kèm kiểm tra nồng độ và độ tinh sạch; khuếch đại bằng PCR với danh mục mồi thiết kế riêng (Bảng 2.1); xác định kiểu gen bằng PCR-RFLP với enzym cắt giới hạn đặc hiệu — MspI cho các vị trí T6235C và A4889G của CYP1A1, Eco91I cho vị trí G4268C của CYP2D6 — đối chiếu với kết quả tính toán lý thuyết sản phẩm điện di (Bảng 2.2). Đặc biệt, nghiên cứu áp dụng tam giác hóa phương pháp: mọi kiểu gen xác định bằng RFLP đều được kiểm chứng bằng giải trình tự trực tiếp (direct sequencing), như minh họa kết quả giải trình tự các kiểu gen T/T, T/C, C/C tại vị trí T6235C. Nghiên cứu tuân thủ quy định đạo đức y sinh và được cơ sở nghiên cứu xác nhận.
Data và phân tích
Dữ liệu được phân tích theo các tầng: đặc điểm chung (giới, tuổi trung bình, tiền sử hút thuốc, giải phẫu bệnh), phân bố kiểu gen từng SNP ở hai nhóm, và ước lượng nguy cơ (odds ratio) theo các mô hình so sánh kiểu gen đồng hợp tử hoang dại với dị hợp tử/đồng hợp tử biến thể (ví dụ TT so với TC–CC; AA so với AG–GG; CC so với GC–GG), phân tầng theo giới, nhóm tuổi, tình trạng hút thuốc và thể mô bệnh học — tổng cộng 37 bảng kết quả.
Phát hiện đột phá và implications
Những phát hiện then chốt
Thứ nhất, nghiên cứu thiết lập được bản đồ phân bố kiểu gen của 8 SNP trên hai gen CYP1A1, CYP2D6 ở người Việt Nam — dữ liệu tham chiếu chưa từng có cho quần thể này, không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào đã công bố tại Việt Nam như tác giả cam đoan.
Thứ hai, các phân tích phân tầng theo thói quen hút thuốc lá (Bảng 3.6, 3.13, 3.23, 3.30) trực tiếp kiểm định giả thuyết tương tác gen–môi trường: người mang biến thể CYP1A1 kết hợp phơi nhiễm khói thuốc — vốn chứa "hơn 4000 loại hóa chất, 200 loại có hại cho sức khỏe, khoảng 60 chất gây ung thư" — chịu nguy cơ khuếch đại, phù hợp với ghi nhận quốc tế rằng người hút thuốc mang SNP CYP1A1 có nguy cơ cao gấp 7 lần người kiểu gen bình thường.
Thứ ba, phân tích theo thể giải phẫu bệnh (biểu mô tuyến so với tế bào vảy — Bảng 3.7, 3.8, 3.14, 3.15) cho thấy mô hình phân bố kiểu gen khác nhau giữa hai thể, cộng hưởng với quan sát dịch tễ rằng cơ cấu mô bệnh học ung thư phổi đã dịch chuyển "từ các loại ung thư tế bào vảy thành hầu hết các loại ung thư biểu mô tuyến ngoại vi" do thay đổi thành phần thuốc lá.
Thứ tư, việc khảo sát đồng thời các đa hình hiếm (G1846T/A, G1934A của CYP2D6; T5639C, C4887A của CYP1A1) cung cấp dữ liệu tần suất allele nền cho quần thể Việt, kể cả khi một số đa hình không cho thấy khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm — một kết quả âm tính có giá trị khoa học được báo cáo trung thực.
Implications đa chiều
Về lý thuyết, kết quả củng cố mô hình nhạy cảm di truyền cá thể trong ung thư phổi và bổ sung mảnh ghép quần thể Đông Nam Á vào bức tranh so sánh chủng tộc vốn mới có dữ liệu Đông Á, Ấn Độ, Âu–Mỹ. Về thực tiễn, dữ liệu kiểu gen CYP2D6 còn có giá trị dược lý di truyền vượt ra ngoài ung thư — CYP2D6 chuyển hóa nhiều loại thuốc lâm sàng. Về chính sách, phát hiện tương tác gen–thuốc lá cung cấp thêm bằng chứng sinh học phân tử cho các chương trình phòng chống tác hại thuốc lá quốc gia, trong bối cảnh phụ nữ hút thuốc có nguy cơ ung thư phổi cao gấp 25,7 lần theo Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ.
Limitations và Future Research
Một số giới hạn cần ghi nhận: (1) thiết kế bệnh–chứng chỉ cho phép suy luận mối liên quan, không xác lập quan hệ nhân quả; (2) cỡ mẫu giới hạn ở một trung tâm khiến các phân tích phân tầng sâu (theo giới nữ, theo thể mô học hiếm) có khoảng tin cậy rộng; (3) nghiên cứu chỉ khảo sát hai gen trong hệ CYP, chưa bao quát các gen chuyển hóa giai đoạn II (GST, NAT) hay các gen áp chế khối u TP53, RB1, PTEN đã được tổng quan; (4) lượng hóa phơi nhiễm thuốc lá theo bao-năm ở mức phân loại.
Hướng nghiên cứu tương lai: mở rộng cỡ mẫu đa trung tâm; phân tích tương tác đa gen (CYP1A1 × CYP2D6 × GST); tích hợp với các dấu ấn đột biến soma EGFR, KRAS — vốn có tần suất đột biến EGFR 30–40% ở quần thể châu Á so với 10–15% ở châu Âu; nghiên cứu tiến cứu trên người hút thuốc mang kiểu gen nguy cơ; và ứng dụng giải trình tự thế hệ mới thay cho PCR-RFLP.
Tác động và ảnh hưởng
Về học thuật, luận án tạo bộ dữ liệu tham chiếu tần suất kiểu gen CYP1A1/CYP2D6 đầu tiên cho quần thể Việt Nam, kèm các công trình công bố liên quan, phục vụ mọi nghiên cứu dược lý di truyền và dịch tễ học phân tử trong nước sau này. Về y tế, kết quả mở đường cho sàng lọc nhóm nguy cơ cao (người hút thuốc mang kiểu gen biến thể) — đúng định hướng luận án nêu: "cần quan tâm phát triển các phương pháp, kỹ thuật chẩn đoán sớm cho người bệnh và tăng cường công tác dự phòng". Về quốc tế, dữ liệu Việt Nam bổ sung vào cơ sở so sánh liên quần thể vốn ghi nhận khác biệt rõ giữa châu Á và da trắng từ các nghiên cứu Cosma và Gaste (1993).
Đối tượng hưởng lợi
Nghiên cứu sinh và nhà nghiên cứu hóa sinh – di truyền y học có được quy trình PCR-RFLP kèm giải trình tự kiểm chứng đã chuẩn hóa cho 8 SNP. Bác sĩ ung bướu và hô hấp có thêm cơ sở phân tầng nguy cơ bệnh nhân theo kiểu gen và tiền sử hút thuốc. Nhà quản lý y tế công cộng có bằng chứng phân tử phục vụ chính sách kiểm soát thuốc lá. Phòng xét nghiệm sinh học phân tử có thể triển khai trực tiếp bộ mồi và enzym cắt (MspI, Eco91I) được công bố trong luận án.
Câu hỏi chuyên sâu
Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất là gì? Mở rộng mô hình gen nhạy cảm chuyển hóa CYP450 (khởi nguồn từ Kawajiri 1990) sang quần thể Việt Nam với dữ liệu 8 SNP đồng thời trên hai gen.
Đổi mới phương pháp so với nghiên cứu trước? Khác với nhiều nghiên cứu chỉ dùng PCR-RFLP đơn thuần (như Sobti 2003–2004), luận án kiểm chứng mọi kiểu gen bằng giải trình tự trực tiếp, loại trừ sai lệch do cắt enzym không hoàn toàn.
Phát hiện đáng chú ý nhất? Sự khác biệt phân bố kiểu gen theo thể mô bệnh học và theo tình trạng hút thuốc, phản ánh tương tác gen–môi trường đặc thù ở người Việt.
Có thể tái lập không? Có — danh mục mồi, điều kiện PCR, enzym cắt và sản phẩm điện di lý thuyết được công bố đầy đủ trong chương Đối tượng và Phương pháp.
Chương trình nghiên cứu dài hạn? Từ hai gen đơn lẻ tiến tới hồ sơ đa gen chuyển hóa – sửa chữa DNA, tích hợp dấu ấn soma (EGFR, KRAS, TP53) hướng đến y học cá thể hóa trong ung thư phổi tại Việt Nam.
Kết luận
Luận án ghi dấu năm đóng góp cụ thể: (1) xác định lần đầu tỷ lệ và phân bố kiểu gen 4 đa hình CYP1A1 (T6235C, A4889G, T5639C, C4887A) ở bệnh nhân ung thư phổi Việt Nam; (2) xác định phân bố 4 đa hình CYP2D6 (G4268C, C188T, G1846T/A, G1934A) trên cùng quần thể; (3) đánh giá tương quan kiểu gen với các yếu tố nguy cơ tuổi, giới, hút thuốc lá; (4) phân tích phân bố kiểu gen theo thể giải phẫu bệnh biểu mô tuyến và tế bào vảy; (5) chuẩn hóa quy trình PCR-RFLP kết hợp giải trình tự áp dụng được cho xét nghiệm thường quy. Bằng việc kết nối dịch tễ học ung thư phổi toàn cầu với dữ liệu di truyền quần thể trong nước, công trình đặt nền móng cho hướng nghiên cứu dược lý di truyền và dự phòng ung thư phổi cá thể hóa tại Việt Nam, đồng thời cung cấp điểm so sánh quốc tế có giá trị cho các phân tích gộp về gen CYP450 và ung thư phổi ở khu vực Đông Nam Á.
Trích đoạn nội dung luận án
Tải xuống để đọc toàn bộBỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ HỒNG CÔNG SỰ PHÂN BỐ KIỂU GEN CYP1A1, CYP2D6 Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2017 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ HỒNG CÔNG SỰ PHÂN BỐ KIỂU GEN CYP1A1, CYP2D6 Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI Chuyên ngành : Hóa Sinh Mã số : 62720112 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS. Tạ Thành Văn HÀ NỘI - 2017 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LỜI CẢM ƠN Trong quá trình thực hiện đề tài này, Tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ, tạo điều kiện của tập thể lãnh đạo, các nhà khoa học, cán bộ, chuyên viên, tập thể Ban Giám hiệu, Phòng Sau Đại học, Bộ môn Hóa sinh, Trung tâm nghiên cứu gen-protein, cán bộ các phòng, ban chức năng Trường Đại học Y Hà Nội. Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành về sự giúp đỡ đó. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS Tạ Thành Văn thầy giáo trực tiếp hướng dẫn và chỉ bảo cho Tôi hoàn thành luận án này.
Tôi xin chân thành cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp của Tôi đang công tác tại Khoa Hóa sinh Bệnh viện Bạch Mai và gia đình đã động viên, khích lệ, tạo điều kiện giúp đỡ Tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận án này. TÁC GIẢ LUẬN ÁN Lê Hồng Công LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LỜI CAM ĐOAN Tôi là Lê Hồng Công, nghiên cứu sinh khóa 31 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành hóa sinh, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy GS. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2017 Người viết cam đoan Lê Hồng Công LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AC: Adenocarcinoma BN: Bệnh nhân CYP: Cytochrome CYP1A1: Cytochrome1A1 CYP2D6: Cytochrome2D6 DNA: Deoxyribo Nucleic Acid EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor KRAS: Kirsten rat sarcoma vius NCBI: National Centrer for Biotechnology Information NNK: Nitrosoamine 4-(methylnitrosoamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone NSCLC: Non-small cell lung carcinoma NST: Nhiếm sắc thể PAHs: Polycylic aromatic hydrocacbons PCR: Polymerase Chian Reaction (Phản ứng tổng hợp chuỗi) RFLP: Restriction fragment length polymorphism RNA: Ribonucleic Acid SCC: Squamous cell carcinoma SCLC: Small cell lung carcinoma SNP: Single Nucleotide Polymorphism Taq: Thymus Aquaticus TNM: Tumor Lympho Node Metastasis (ung thư hạch lympho di căn) UT: Ung thư UTP: Ung thư phổi UTPKTBN: Ung thư phổi không tế bào nhỏ UTPTBN: Ung thư phổi tế bào nhỏ WHO: World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới) LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ. 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN.
Định nghĩa ung thư phổi. Dịch tễ học ung thư phổi. Tình hình ung thư phổi trên thế giới. Tình hình ung thư phổi tại Việt Nam.
Các yếu tố nguy cơ liên quan đến ung thư phổi. Các yếu tố nguy cơ khác. Chẩn đoán và phân loại ung thư phổi. Chiến lược mới trong điều trị ung thư phổi.
Điều trị bằng thuốc ức chế Tyrosin kinase trong ung thư phổi. Điều trị ung thư phổi bằng thuốc chống sinh mạch. Liệu pháp điều trị gen. Điều trị miễn dịch trong ung thư phổi.
Sinh học phân tử ung thư phổi. Những gen liên quan đến ung thư phổi. Gen áp chế khối u. Dấu ấn sinh học phân tử các gen CYP1A1, CYP2D6 trong chu trình chuyển hóa Cytochrome P450 và ung thư phổi.
Tổng quan về gen CYP1A1. Tổng quan về CYP2D6. 35 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu.
Bệnh nhân ung thư phổi. 40 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Nhóm đối chứng. Chọn cỡ mẫu nghiên cứu.
Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu. Quy trình lấy mẫu.
Quy trình tách chiết, kiểm tra nồng độ và độ tinh sạch DNA từ máu ngoại vi. Kỹ thuật PCR khuếch đại DNA. Kỹ thuật PCR-RFLP xác định tính đa hình của gen CYP1A1 và gen CYP2D6. Xác định các SNPs bằng phương pháp giải trình tự trực tiếp.
Đạo đức trong nghiên cứu. Xử lý số liệu và sơ đồ nghiên cứu. 51 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu.
Đặc điểm về giới nhóm bệnh nhân ung thư phổi và nhóm đối chứng. Đặc điểm về tuổi nhóm bệnh nhân ung thư phổi. Một số đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân ung thư phổi và nhóm đối chứng. Xác định sự phân bố kiểu gen các đa hình gen CYP1A1 ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi và nhóm đối chứng.
Xác định sự phân bố kiểu gen của đa hình T6235C trên gen CYP1A1 ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi và nhóm đối chứng. Phân bố kiểu gen của đa hình T6235C (m1) trên gen CYP1A1 ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi so với nhóm đối chứng. 58 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Xác định sự phân bố kiểu gen của đa hình A4889G (m2) trên gen CYP1A1 ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi và nhóm đối chứng.
Xác định sự phân bố kiểu gen của đa hình T5639C (m3) trên gen CYP1A1 ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi và nhóm đối chứng. Xác định sự phân bố kiểu gen của đa hình C4887A (m4) trên gen CYP1A1 ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi và nhóm đối chứng. Xác định sự phân bố kiểu gen các đa hình gen CYP2D6 ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi và nhóm đối chứng. Xác định sự phân bố kiểu gen của đa hình G4268C trên gen CYP2D6 ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi và nhóm đối chứng.
Xác định sự phân bố kiểu gen của đa hình C188T trên gen CYP2D6 ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi và nhóm đối chứng. Xác định sự phân bố kiểu gen của đa hình G1846T/A trên gen CYP2D6 ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi và nhóm đối chứng. Xác định sự phân bố kiểu gen của đa hình G1934A trên gen CYP2D6 ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi và nhóm đối chứng. 94 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN.
Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu. Phân bố bệnh theo tuổi. Phân bố bệnh theo giới. Phân bố bệnh theo nguy cơ hút thuốc lá.
Phân bố theo giải phẫu bệnh. Mối liên quan giữa CYP P450 và ung thư phổi. Tính đa hình thái và sự phân bố kiểu gen CYP1A1 với ung thư phổi 101 4. Tính đa hình thái và sự phân bố kiểu gen CYP2D6 với ung thư phổi.
Sự tác động của các yếu tố nguy cơ lên ung thư phổi. Yếu tố về tuổi. 112 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Yếu tố về giới.
Thói quen hút thuốc lá với sự phân bố kiểu gen CYP1A1, CYP2D6 và ung thư phổi. Phân bố kiểu gen các đa hình gen CYP1A1, CYP2D6 theo phân loại giải phẫu bệnh. 121 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Các đa hình thái của gen CYP1A1 liên quan đến UTP .2: Các đa hình thái của gen CYP2D6 liên quan đến UTP .3: Một số allele của gen CYP2D6 có tần suất cao có thể gây UTP .1: Danh sách mồi được sử dụng trong nghiên cứu .2: Kết quả tính toán lý thuyết sản phẩm điện di xác định các SNPs của gen CYP1A1, CYP2D6 bằng kỹ thuật PCR-RFLP .1: Phân bố giới ở hai nhóm ung thư phổi và nhóm đối chứng .2: Tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân ung thư phổi và đối chứng53 Bảng 3.3: Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu.4: Kiểu gen T6235C trên gen CYP1A1 ở nhóm UTP và đối chứng .5: Phân bố kiểu gen TT, TC – CC trên gen CYP1A1 với nguy cơ mắc UTP ở nhóm bệnh nhân UTP so với nhóm đối chứng.6: Phân bố kiểu gen TT, TC - CC trên gen CYP1A1 với nguy cơ hút thuốc lá ở nhóm bệnh nhân UTP so với nhóm đối chứng .7: Phân bố kiểu gen TT, TC - CC trên gen CYP1A1 với nguy cơ hút thuốc lá ở nhóm BN UTP biểu mô tuyến so với nhóm đối chứng .8: Phân bố kiểu gen TT, TC - CC trên gen CYP1A1 với nguy cơ hút thuốc lá ở nhóm BN UTP tế bào vảy so với nhóm đối chứng .9: Phân bố kiểu gen TT với kiểu gen TC - CC trên gen CYP1A1 theo giới ở nhóm bệnh nhân UTP và nhóm đối chứng.10: Phân bố kiểu gen TT với kiểu gen TC - CC trên gen CYP1A1 theo nhóm tuổi ở nhóm bệnh nhân UTP so với nhóm đối chứng .11: Phân bố kiểu gen của đa hình A4889G (m2) trên gen CYP1A1 ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi với nhóm đối chứng.12: Phân bố kiểu gen AA, AG - GG trên gen CYP1A1 với nguy cơ mắc UTP ở nhóm bệnh nhân UTP so với nhóm đối chứng. 68 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.13: Phân bố kiểu gen AA, AG - GG trên gen CYP1A1 với nguy cơ hút thuốc lá ở nhóm bệnh nhân UTP so với nhóm đối chứng .14: Phân bố kiểu gen AA, AG - GG trên gen CYP1A1 với nguy cơ hút thuốc lá ở nhóm BN UTP biểu mô tuyến so với nhóm đối chứng 70 Bảng 3.15: Phân bố kiểu gen AA, AG - GG trên gen CYP1A1 với nguy cơ hút thuốc lá ở nhóm BN ung thư phổi tế bào vảy so với nhóm đối chứng .16: Phân bố kiểu gen AA với kiểu gen AG - GG trên gen CYP1A1 theo giới ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi và nhóm đối chứng 72 Bảng 3.17: Phân bố kiểu gen AA với kiểu gen AG - GG trên gen CYP1A1 theo nhóm tuổi ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi và nhóm đối chứng.18: So sánh các kiểu gen của đa hình T6235C (m1) với các kiểu gen của đa hình A4889G (m2) trên gen CYP1A1.19: Phân bố kiểu gen của đa hình T5639C (m3) trên gen CYP1A1 ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi và nhóm đối chứng .20: Phân bố kiểu gen của đa hình C4887A (m4) trên gen CYP1A1 ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi và nhóm đối chứng .21: Phân bố kiểu gen của đa hình G4268C trên gen CYP2D6 ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi so với nhóm đối chứng .
Nội dung được bảo vệ bản quyền — Tải xuống đầy đủ
Trích dẫn luận án này
Lê Hồng Công (2017). Luận án tiến sĩ sự phân bố kiểu gen cyp1a1 cyp2d6 ở bệnh nhâ [Luận án tiến sĩ, Trường Đại học Y Hà Nội]. LuanAn.net. https://luanan.net/y-hoc/luan-an-tien-si-su-phan-bo-kieu-gen-cyp1a1-cyp2d6-o-benh-nhan-ung-thu-phoi
Câu hỏi thường gặp
Luận án "Luận án tiến sĩ sự phân bố kiểu gen cyp1a1 cyp2d6 ở bệnh nhâ" nghiên cứu về vấn đề gì?
Luận án tiến sĩ: Phân bố kiểu gen CYP1A1, CYP2D6 ở bệnh nhân. Nghiên cứu về các yếu tố di truyền và ảnh hưởng đến sức khỏe.
Luận án "Luận án tiến sĩ sự phân bố kiểu gen cyp1a1 cyp2d6 ở bệnh nhâ" được bảo vệ tại trường nào?
Luận án này được bảo vệ tại Trường Đại học Y Hà Nội. Năm bảo vệ: 2017.
Luận án "Luận án tiến sĩ sự phân bố kiểu gen cyp1a1 cyp2d6 ở bệnh nhâ" thuộc chuyên ngành gì?
Luận án "Luận án tiến sĩ sự phân bố kiểu gen cyp1a1 cyp2d6 ở bệnh nhâ" thuộc chuyên ngành Hóa Sinh. Danh mục: Y Học.
Luận án "Luận án tiến sĩ sự phân bố kiểu gen cyp1a1 cyp2d6 ở bệnh nhâ" có bao nhiêu trang?
Luận án "Luận án tiến sĩ sự phân bố kiểu gen cyp1a1 cyp2d6 ở bệnh nhâ" có 148 trang. Bạn có thể xem trước một phần tài liệu ngay trên trang web trước khi tải về.
Cách tải luận án "Luận án tiến sĩ sự phân bố kiểu gen cyp1a1 cyp2d6 ở bệnh nhâ" về máy như thế nào?
Để tải luận án về máy, bạn nhấn nút "Tải xuống ngay" trên trang này, sau đó hoàn tất thanh toán phí lưu trữ. File sẽ được tải xuống ngay sau khi thanh toán thành công. Hỗ trợ qua Zalo: 0559 297 239.