Luận án tiến sĩ: Nghiên cứu tính độc tính và tác dụng điều trị bệnh gút mạn tính của viên nang cứng tam diệu gia vị trên thực nghiệm và lâm sàng - Trường Đại học Y Hà Nội

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TẠ ĐĂNG QUANG NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ BỆNH GÚT MẠN TÍNH CỦA VIÊN NANG CỨNG TAM DIỆU GIA VỊ TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2020 luan an BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘYTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TẠ ĐĂNG QUANG NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ BỆNH GÚT MẠN TÍNH CỦA VIÊN NANG CỨNG TAM DIỆU GIA VỊ TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG Chuyên ngành : Y học cổ truyền Mã số : 62.01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. Trần Việt Hùng HÀ NỘI - 2020 luan an LỜI CẢM ƠN Để Luận án này được hoàn thành, thay mặt nhóm nghiên cứu, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý và Đào tạo Sau Đại học Trường Đại học Y Hà Nội.TS Nguyễn Thị Thu Hà trưởng khoa Y học cổ truyền cùng toàn thể các thày cô trong Khoa Y học cổ truyền, PGS.TS Nguyễn Thị Vân Anh trưởng bộ môn Dược lý, PGS.TS Hồ Thị Kim Thanh trưởng Bộ môn Y học gia đình Trường Đại học Y Hà Nội và PGS.TS Nguyễn Thùy Dương trưởng Bộ môn Dược lực Trường Đại học Dược Hà Nội là những người đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành đề tài. Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc và tập thể Y Bác sĩ Khoa Khám bệnh Bệnh viện Đa khoa Y học cổ truyền Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi để em triển khai phần thử nghiệm lâm sàng của đề tài. Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới hai thầy hướng dẫn, PGS.TS Phạm Văn Trịnh và PGS.TS Trần Việt Hùng đã trực tiếp hướng dẫn em trong suốt thời gian học tập và viết luận án.

Em xin cảm ơn tới các thầy cô, các nhà khoa học trong và ngoài Hội đồng đã đóng góp những ý kiến quí báu để em hoàn thiện luận án này. Tôi xin cảm ơn những bệnh nhân tham gia nghiên cứu, họ đã nhiệt tình, kiên trì và tuân thủ đầy đủ các nội quy của đề tài nhằm đảm bảo nghiên cứu tiến hành thuận lợi. Xin cảm ơn gia đình, họ hàng và bạn bè, đồng nghiệp đã luôn động viên tinh thần tôi để thực hiện nghiên cứu này. Hà Nội, ngày tháng năm 2020 Tạ Đăng Quang luan an LỜI CAM ĐOAN Tôi là Tạ Đăng Quang, nghiên cứu sinh Khóa 34, chuyên ngành Y học cổ truyền, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: 1.

Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. Phạm Văn Trịnh - Nguyên Phó trưởng khoa Y học cổ truyền/Trường Đại học Y Hà Nội và PGS. Trần Việt Hùng – Viện trưởng viện kiểm nghiệm thuốc TPHCM. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày tháng năm 2020 Người viết cam đoan luan an DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ABCG2 ATP-Binding Cassette transporter isoform G2 (Chất vận chuyển phụ thuộc ATP) ACR American College of Rheumatology (Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ) ALT Alanin amino transferase ARA American Rheumatism Asscociation AST Aspartat amino transferase ATP Adenosintriphosphat AU Acid uric BMI Body mass index (Chỉ số khối cơ thể) CMC-Na Carboxymethyl cellulose Natri (Dẫn xuất cellulose với nhóm carboxymethyl) COX-2 Cyclooxygenase-2 (Enzym phản ứng viêm) EDTA Ethylene Diamine Tetra-acetic Acid (Dung dịch đệm) EULAR European League Against Rheumatism (Liên đoàn chống bệnh thấp khớp Châu Âu) FDA Food and Drug Administration (Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ) GLUT9 Glucose transporter 9 HGPRT Hypoxanthine-guanine Phosphor Ribosyl Transferase hUAT human uric acid transporter IL Interleukin IL-1β Interleukin 1 Beta LD Lethal dose (liều gây chết) LOX Lypoxygenase MRP4 human Multi-drug Resistance Protein 4 luan an MSU Monosodium urat MYD88 Myeloid differentiation primary response 88 (Thụ thể tiếp nhận IL-1R) NFKB Nuclear factor kappa B (Yếu tố nhân kappa B) NK Natural killer NO Nitric oxyd NOD Nucleotide oligomerization domain NLRP NOD like receptors NSAIDs Nonesteroidal anti- inflamatory drugs (Thuốc chống viêm không chứa steroid) NTP1 Sodium phosphate transport protein 1 OAT Organic anion transporter (Kênh vận chuyển anion hữu cơ) PGE2 Prostaglandin E2 (Chất trung gian gây viêm) PRPP Phospho Ribosyl Pyro Phosphate SLC2A9 Solute Carrier Family 2 Member 9 SLC22A12 Solute Carrier Family 22 Member 12 SLC22A11 Solute Carrier Family 22 Member 11 TDGV Tam Diệu Gia Vị TNF-α Tumor Necrosis factor alpha (Yếu tố hoại tử khối u dạng α) TLR2 Toll – like receptors 2 UAT Uric Acid Transporter URAT Urate transporter VAS Visual Analog Scale (Thang điểm cường độ đau dạng nhìn) WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) XO Xanthin oxydase YHCT Y học cổ truyền YHHĐ Y học hiện đại luan an MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ. 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .QUAN ĐIỂM CỦA Y HỌC HIỆN ĐẠI VỀ BỆNH GÚT.

Đại cương về bệnh gút. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh. Triệu chứng và tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh gút. Điều trị bệnh gút.

QUAN ĐIỂM CỦA Y HỌC CỔ TRUYỀN VỀ BỆNH GÚT. Bệnh nguyên và cơ chế bệnh sinh. Chẩn đoán và điều trị theo thể bệnh YHCT. KẾT QUẢ MỘT SỐ NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BỆNH GÚT (THỐNG PHONG) BẰNG Y HỌC CỔ TRUYỀN.

Nghiên cứu thực nghiệm. Nghiên cứu lâm sàng. TỔNG QUAN VỀ BÀI THUỐC NGHIÊN CỨU. Xuất xứ bài thuốc.

Công thức bài thuốc. Cơ sở xây dựng bài thuốc. Các vị thuốc trong bài thuốc nghiên cứu TDGV. 28 CHƯƠNG 2: CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.

NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM. Chất liệu nghiên cứu. Đối tượng nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu.

Phương pháp xử lí số liệu. NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG. Chất liệu nghiên cứu. Địa điểm và thời gian nghiên cứu.

Đối tượng nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu. Phương pháp xử lý số liệu. Khía cạnh đạo đức của đề tài.

52 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH CẤP VÀ ĐỘC TÍNH BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA VIÊN NANG CỨNG TDGV TRÊN THỰC NGHIỆM 54 3. Độc tính cấp. Độc tính bán trường diễn.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG HẠ ACID URIC, GIẢM ĐAU VÀ CHỐNG VIÊM CỦA VIÊN NANG CỨNG TDGV TRÊN THỰC NGHIỆM. Tác dụng hạ acid uric của viên nang cứng TDGV trên mô hình thực nghiệm gây tăng acid uric máu. Tác dụng giảm đau của viên nang cứng TDGV trên mô hình thực nghiệm. Tác dụng chống viêm của viên nang cứng TDGV trên mô hình thực nghiệm.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA VIÊN NANG CỨNG TDGV TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN GÚT MẠN TÍNH CÓ TĂNG ACID URIC MÁU. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu. Kết quả nghiên cứu tác dụng điều trị. Kết quả nghiên cứu tác dụng không mong muốn.

86 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN. BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH CẤP VÀ ĐỘC TÍNH BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA VIÊN NANG CỨNG TDGV TRÊN THỰC NGHIỆM. Bàn luận về độc tính cấp. Bàn luận về độc tính bán trường diễn.

BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG HẠ ACID URIC, GIẢM ĐAU VÀ CHỐNG VIÊM CỦA VIÊN NANG CỨNG TDGV TRÊN THỰC NGHIỆM. Bàn luận về tác dụng hạ acid uric của viên nang cứng TDGV trên mô hình thực nghiệm. Bàn luận về tác dụng chống viêm cấp của viên nang cứng TDGV trên động vật thực nghiệm. Bàn luận về tác dụng giảm đau viên nang cứng TDGV trên mô hình thực nghiệm.

BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA VIÊN NANG CỨNG TDGV TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN GÚT MẠN TÍNH CÓ TĂNG ACID URIC MÁU. Bàn luận về đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu. Bàn luận về kết quả nghiên cứu tác dụng điều trị. Bàn luận về tác dụng không mong muốn.

129 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ. 130 luan an LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN. 130 TÀI LIỆU THAM KHẢO. 131 PHỤ LỤC luan an DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: So sánh Allopurinol và Febuxostat.

Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của viên nang cứng TDGV. Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV đến thể trọng thỏ. Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV đến số lượng Hồng cầu, Bạch cầu và Tiểu cầu trong máu thỏ. Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV đến hàm lượng Hemoglobin và Hematocrit trong máu thỏ.

Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV đến hoạt độ AST và ALT trong máu thỏ. Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV đến nồng độ Protein toàn phần trong máu thỏ. Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV đến nồng độ Bilirubin toàn phần trong máu thỏ. Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV đến nồng độ Creatinin trong máu thỏ.

Kết quả gây tăng acid uric máu bằng kali oxonat trên động vật thực nghiệm ở mô hình (1). Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV lên nồng độ acid uric máu trên mô hình (1) gây tăng acid uric máu ở động vật thực nghiệm. Kết quả gây tăng acid uric máu bằng kali oxonat trên động vật thực nghiệm ở mô hình 2. Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV đến thể tích nước tiểu động vật thực nghiệm ở mô hình 2.

Tác dụng tăng thải acid uric qua nước tiểu của viên nang cứng TDGV trên động vật thực nghiệm ở mô hình 2. 64 luan an Bảng 3. Khả năng ức chế enzym xanthin oxidase và giá trị IC50 của mẫu thử. Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV lên thời gian phản ứng với nhiệt độ ở động vật thực nghiệm.

Tác dụng giảm đau của viên nang cứng TDGV bằng máy đo ngưỡng đau ở động vật thực nghiệm. Tác dụng chống viêm cấp của viên nang cứng TDGV trên mô hình gây phù chân chuột nhắt. Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV đến thể tích dịch rỉ viêm 70 Bảng 3. Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV đến số lượng bạch cầu trong dịch rỉ viêm.

Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV đến hàm lượng protein trong dịch rỉ viêm. Phân bố bệnh nhân theo giới. Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh. Phân bố bệnh nhân theo yếu tố nguy cơ.

Phân bố bệnh nhân theo chỉ số BMI. Phân bố bệnh nhân theo tiền sử bản thân. Phân bố bệnh nhân theo vị trí khớp đau. Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng Y học cổ truyền.

Acid uric máu trung bình sau 6 tuần điều trị của 2 nhóm .