Luận án tiến sĩ nghiên cứu so sánh kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan b

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là loại ung thư thường gặp, chiếm khoảng 85 - 90% các khối u gan ác tính [1]. Trên thế giới UTBMTBG đứng thứ 6 (tại Việt Nam đứng thứ 1 ở nam, thứ 4 ở nữ) về số bệnh nhân (BN) mắc mới và là nguyên nhân đứng hàng thứ 4 gây tử vong trong các loại ung thư [2]. UTBMTBG có tiên lượng xấu, tỉ lệ sống sau 5 năm dưới 5% nếu không được điều trị [3]. Cho đến nay, trên thế giới có nhiều phương pháp điều trị ung thư gan: phẫu thuật cắt gan, ghép gan vẫn là phương pháp tốt nhất xem như điều trị triệt để, nhưng ghép gan phức tạp và rất tốn kém.

Trong thực tế do hạn chế về chăm sóc sức khỏe và điều kiện kinh tế nên đa số BN được phát hiện muộn, các nghiên cứu cho thấy 70 - 90% BN UTBMTBG có bệnh lý gan mạn tính hoặc xơ gan làm cho phẫu thuật không hoặc rất ít kết quả [1], [4], [5]. Các phương pháp điều trị khác như hóa chất toàn thân chỉ đáp ứng khoảng 20% tổng số BN [6]; liệu pháp miễn dịch, hormon không mấy hứa hẹn, xạ trị kết quả thấp [4], [7], [8], [9]. Năm 2002, hóa tắc mạch qua đường động mạch gan được chấp nhận rộng rãi như một phương pháp điều trị tạm thời cơ bản cho BN UTBMTBG không còn chỉ định phẫu thuật [4], [10], [11]. Hiệu quả điều trị của phương pháp tắc mạch hóa dầu (TMHD) với lipiodol đã được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng ở nhiều trung tâm trên thế giới về khả năng làm giảm kích thước u cũng như kéo dài thời gian sống thêm cho BN khi so sánh với hóa trị liệu toàn thân hoặc điều trị triệu chứng [12], [13], [14].

Phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất được phát triển trên cơ sở phương pháp tắc mạch hóa chất thông thường, việc sử dụng hạt vi cầu với hai vai trò vật liệu gây tắc mạch và chất mang hóa chất, giải phóng hóa chất một cách bền vững cho phép duy trì nồng độ hóa 2 chất cao và lâu dài hơn trong khối u đồng thời giảm nồng độ thuốc ở vòng tuần hoàn chung. Phương pháp tắc mạch hóa dầu và tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất đã được áp dụng rộng rãi trên thế giới, ở Việt Nam là phương pháp thường quy tại nhiều bệnh viện trên cả nước trong điều trị UTBMTBG giai đoạn trung gian. Giai đoạn trung gian bao gồm một phổ rộng các BN với số lượng u, kích thước u rất khác nhau, nên lựa chọn phương pháp can thiệp mạch nào (tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất hay tắc mạch hóa dầu) cho từng phân nhóm giai đoạn trung gian là vấn đề rất quan trọng trong thực hành lâm sàng để BN có thể nhận được kết quả điều trị tốt nhất. Tuy nhiên ở Việt Nam còn ít nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị của 2 phương pháp can thiệp mạch theo từng phân nhóm của giai đoạn trung gian.

Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu so sánh kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất với tắc mạch hóa dầu” với mục tiêu: 1. Đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất, so sánh với tắc mạch hóa dầu. So sánh tính an toàn của tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất và tắc mạch hóa dầu trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.

DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN * Trên thế giới UTBMTBG đứng hàng thứ 6 trong số các bệnh lý ác tính thường gặp trên thế giới và hàng thứ 4 về số tử vong hàng năm trong các loại ung thư. Hàng năm ước tính có thêm 841.080 ca mới mắc và 781.631 BN tử vong do UTBMTBG [2]. Tỉ lệ mắc bệnh phân bố không đồng đều trên thế giới (Hình 1.1), hơn 80% số BN ở các nước kém phát triển, nguyên nhân hàng đầu là do nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn tính chiếm tỉ lệ 40 - 90% các ca mắc UTBMTBG [1], [15]. Ở Mỹ và các nước châu Âu tỉ lệ mắc bệnh khá thấp và chủ yếu là do tình trạng nhiễm virus viêm gan C (HCV) và gan nhiễm mỡ không do rượu [15], [16].

Tỉ lệ mắc bệnh hiệu chỉnh theo độ tuổi, theo vùng, theo giới tính đối với bệnh ung thư gan * Nguồn: theo Bray F. Khu vực Đông Nam Á có tỉ lệ mắc hiệu chỉnh theo tuổi khá cao (21,0/105 dân ở nam và 6,6/105 dân ở nữ) do có tỉ lệ nhiễm HBV cao. Việt Nam là nước có tỉ lệ mắc UTBMTBG đứng hàng thứ 4 trong khu vực [2]. 4 Ung thư gan nguyên phát chiếm 8,2% (đứng thứ 4) các ca tử vong do ung thư trên toàn thế giới.

Do tỉ lệ mắc bệnh ở các khu vực khác nhau, cũng có sự khác biệt về tỉ lệ tử vong do UTBMTBG ở các khu vực. Khu vực Đông Nam Á trong đó có Việt Nam có tỉ lệ tử vong hiệu chỉnh theo tuổi cao (>13,2/105 người) [2]. Sự tương đồng về tỉ lệ tử vong và tỉ lệ mắc của UTBMTBG cho thấy đây là bệnh lý có tiên lượng sống kém. Nếu không được điều trị hiệu quả, thời gian sống trung bình là dưới 5 tháng.

Nghiên cứu sử dụng dữ liệu SEER ở Mỹ trong khoảng thời gian 1992 – 1999 thống kê thời gian sống trung bình nhóm BN không điều trị can thiệp là 58 ngày và tỉ lệ sống sau 1, 2 và 3 năm lần lượt là 13,0%, 5,5% và 2,6% [5]. * Tại Việt Nam Việt Nam, chưa có thống kê về tỉ lệ mắc UTBMTBG trên phạm vi toàn quốc. Tiến hành một điều tra dịch tễ rộng rãi là không dễ dàng do thiếu kinh phí, phương tiện chẩn đoán cũng như nhận thức của người dân. Nhưng kết quả điều tra dịch tễ học UTBMTBG ở từng khu vực và bệnh viện đều cho thấy tính chất nghiêm trọng của bệnh.

Theo điều tra của Phạm Hoàng Anh tại 24 cơ sở y tế ở Hà Nội trong 4 năm (1996 - 1999), tỉ lệ mắc UTBMTBG đứng hàng thứ 3 ở nam giới (14,2/105dân) và thứ 6 ở nữ giới (4,6/105 dân) tỉ lệ nam/nữ là 3,6/1, tỉ lệ mắc tăng nhanh ở cả hai giới sau tuổi 35, đạt đỉnh cao sau tuổi 65 [17]. Đoàn Hữu Nam và CS (2000) ghi nhận tại Trung tâm Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh: UTBMTBG đứng hàng thứ nhất trong các loại ung thư ở nam giới, đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư ở nữ giới và đứng hàng thứ 2 trong các loại ung thư ở cả 2 giới [18]. Theo dữ liệu GLOBOCAN 2018, UTBMTBG đứng đầu về tỉ lệ mắc (15,4%) và tỉ lệ tử vong (23,56%) trong các bệnh lý ác tính ở Việt Nam. Tỉ lệ mắc ở nam giới xếp hàng thứ 1 và ở nữ giới xếp hàng thứ 4.

Tỉ lệ mắc hiệu 5 chỉnh theo tuổi ở nam là 39,0/105 dân và ở nữ là 9,5/105 dân [2]. Có thể giải thích tỉ lệ mắc UTBMTBG ở nước ta cao là do tỉ lệ nhiễm HBV ở nước ta cao. Theo một số nghiên cứu, tỉ lệ nhiễm HBV ở người trưởng thành từ 8,8 - 19% [19], [20]. Những số liệu này đã chứng minh UTBMTBG thật sự là một gánh nặng đối với ngành y tế và toàn xã hội.

SINH LÝ BỆNH UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN Phần lớn quá trình sinh lý bệnh học của UTBMTBG liên quan đến xơ gan, chiếm khoảng 80%. Mối liên quan giữa UTBMTBG và xơ gan đã được biết đến từ lâu. Người ta nhận thấy có sự tăng cao rõ rệt nguy cơ mắc UTBMTBG trên BN xơ gan. Ở Pháp 80% xơ gan do rượu và ung thư gan xảy ra là ở xơ gan do rượu.

Nhật Bản, Việt Nam, một số nước châu Á và châu Phi 80 - 95% các ung thư gan phát triển từ xơ gan do nhiễm HBV, HCV mạn tính [1], [21], [22]. Hiện nay nói đến nguyên nhân UTBMTBG là người ta nói đến HBV - là nguyên nhân quan trọng mà hầu hết các tác giả trên thế giới đều thừa nhận. HBV là một virus DNA nhỏ thuộc họ virus Hepadnaviruses. HBsAg là kháng nguyên bề mặt của HBV, có trong máu của người bị nhiễm HBV.

Người mang HBsAg có nguy cơ mắc UTBMTBG gấp 100 lần so với người không mang [21], [22]. Thời gian tiến triển của viêm gan B mạn đến xơ gan khoảng 4 năm, tỉ lệ ung thư gan xuất hiện trên nền gan xơ khoảng 20%. Hơn nữa, trong suốt giai đoạn nhiễm kéo dài có thể bộ gen của HBV hòa nhập vào nhiễm sắc thể của tế bào gan, điều này dẫn đến tính không ổn định về di truyền sẽ gây ra đột biến điểm, đứt đoạn, chuyển vị và sắp xếp tại nhiều vị trí nơi mà bộ gen của virus được đặt vào DNA của các tế bào gan một cách ngẫu nhiên. 6 Đối với HCV, người ta cũng nhận thấy giữa ung thư gan và viêm gan C có mối liên quan chặt chẽ.

HCV không thâm nhập vào trong bộ gen tế bào gan vì đây là loại virus ARN. Cơ chế sinh ung thư của HCV là cơ chế gián tiếp thông qua quá trình phát triển xơ gan. Xơ gan do HCV có khả năng chuyển dạng ác tính thành UTBMTBG khoảng 3 - 6,5% mỗi năm [24]. Gần đây, một số nghiên cứu cho thấy các protein của HCV có thể tương tác với các protein tế bào tham gia vào quá trình phát triển tăng sinh và điều hòa hoạt động tế bào làm cho sự chuyển đổi thành ác tính của tế bào dễ xảy ra.

Tỉ lệ nhiễm HCV cao ở Nhật Bản, Mỹ, Tây Ban Nha. trong đó có tới 50 - 85% BN UTBMTBG có Anti-HCV (+) [25]. Mặt khác, vấn đề đồng nhiễm HBV và HCV cũng có một tỉ lệ nhất định làm tăng nguy cơ xuất hiện UTBMTBG gan theo sự cộng lực và hiệp lực. Ngoài ra, chúng ta biết rằng cả 2 loại virus này đều gây xơ gan - một tình trạng có thể được xem là tiền ung thư gan [21].

Sán lá gan: Rất nhiều công trình đã nhận thấy vai trò của nhiễm trùng sán lá trong bệnh lý gan. Tuy nhiên, cho đến nay, người ta vẫn chưa tìm thấy mối liên hệ đối với ung thư gan của sán lá [21]. Rượu: Theo ước tính, những người nghiện rượu (khoảng 80 gr mỗi ngày) thì tỉ lệ UTBMTBG cao gấp 4 - 5 lần so với những người không nghiện rượu. Và như vậy, người ta nghĩ rằng xơ gan do rượu có biến chứng ung thư hoá.