Luận án tiến sĩ: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư da tế bào vảy và điều trị bằng phẫu thuật

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, khi tình trạng công nghiệp hóa ngày càng nhanh, môi trường càng ngày càng bị ô nhiễm dẫn đến sự gia tăng đáng kể các bệnh ung thư trong đó có ung thư da. Ung thư da là các loại u ác tính khác nhau xuất phát từ da hoặc các thành phần phụ của da. Trong các loại ung thư da, ba loại hay gặp nhất là ung thư biểu mô tế bào đáy (BCC/Basal cell carcinoma), ung thư da biểu mô tế bào vảy hay ung thư da biểu mô tế bào gai (SCC/Squamous cell carcinoma) và ung thư tế bào hắc tố (Melanoma). Ung thư da biểu mô vảy (UTDBMV) là loại ung thư da thâm nhiễm tiên phát, xuất phát từ tế bào sừng của da hay niêm mạc và thường xuất hiện trên một thương tổn tiền ung thư như dầy sừng ánh sáng, bạch sản hay các sẹo bỏng trước đó [1].

Ung thư da biểu mô vảy chiếm khoảng 20% các ung thư da và đứng thứ 2 sau ung thư biểu mô tế bào đáy. Mặc dù ít gặp hơn nhưng ung thư da biểu mô vảy lại nguy hiểm hơn nhiều so với ung thư biểu mô đáy vì nguy cơ tái phát và di căn hạch, di căn nội tạng, đồng thời chiếm đa số các ca tử vong hàng năm do ung thư da không phải ung thư hắc tố gây nên [2]. Trong nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ UTDBMV ngày càng tăng, lên đến 253% ở nam và 350% ở nữ trong khoảng từ năm 1979/1980 đến 1993/1994 theo nghiên cứu của Hao Wang và cộng sự tại New Hampshire USA [3]. Các yếu tố nguy cơ của UTDBMV cũng được nhiều nghiên cứu đề cập tới.

Yếu tố được đề cập nhiều nhất là ánh sáng mặt trời, các tia cực tím (ultraviolet-UV). Thực tế, người ta thấy tỷ lệ gặp UTDBMV ở vùng da hở tiếp xúc ánh sáng mặt trời như mặt, mu tay, cẳng tay là rất cao chiếm trên 80%[4],[5],[6]. Các thương tổn da có từ trước như dầy sừng ánh sáng, loét mạn tính, sẹo bỏng cũng làm tăng nguy cơ mắc ung thư da [2],[7]. Ngoài ra các yếu tố nguy cơ khác như vi rút gây sùi ở người (HPV), viêm nhiễm mạn tính hoặc các thương tổn mạn tính, viêm da do tia xạ, nhiễm độc một số kim 2 loại nặng như arsenic, cơ địa bệnh nhân trong một số bệnh da do gen như khô da sắc tố… cũng dễ mắc ung thư da nói chung và ung thư da biểu mô vảy nói riêng [2][7].

Loại da cũng góp phần làm tăng nguy cơ bị UTDBMV với tỷ lệ tăng gấp đôi ở những người có da sáng màu. Bỏng nắng khi còn trẻ trước 15 tuổi cũng làm tăng tỉ lệ ung thư da biểu mô vảy [8]. Điều trị UTDBMV chủ yếu hiện nay là phẫu thuật cắt bỏ khối u. Phẫu thuật hạch được chỉ định trong một số trường hợp nghi ngờ.

Điều trị tia xạ và hóa chất hỗ trợ cho phẫu thuật và dự phòng tái phát, di căn. Các phương pháp khác ít dùng hơn như quang hóa trị liệu, phá hủy khối u bằng laser CO2, plasma, hoặc điều trị bằng nitơ lạnh vì giá thành đắt hoặc không kiểm soát được giới hạn thương tổn… Ở Việt Nam cũng đã có một số nghiên cứu về ung thư da biểu mô vảy nhưng các nghiên cứu này chỉ chú trọng một vấn đề nhất định như dịch tễ học, chẩn đoán, điều trị, các yếu tố tiên lượng, di căn hạch.vv [9][10][11] mà chưa có một nghiên cứu nào nghiên cứu một cách hệ thống về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng cũng như các yếu tố nguy cơ và điều trị bệnh ung thư da biểu mô vảy. Để đáp ứng yêu cầu này, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, yếu tố liên quan và kết quả điều trị ung thư da tế bào vảy bằng phẫu thuật” nhằm đạt được các mục tiêu sau: 1) Khảo sát một số yếu tố liên quan ung thư da tế bào vảy. 2) Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư da tế bào vảy.

3) Đánh giá kết quả của các phương pháp điều trị ung thư da tế bào vảy bằng phẫu thuật, 3 Chương I TỔNG QUAN ĐỀ TÀI 1. Cấu trúc của da Da là cơ quan lớn nhất trong cơ thể. Ở người 70kg da nặng 5kg và rộng khoảng 2m2 , dầy khoảng 1. Theo phân loại của Fitzpatrick, người ta chia ra 6 loại da từ 1 đến 6.

Loại da Màu sắc Phản ứng với lần phơi nắng Trắng rất sáng, tóc đỏ hoặc 1 Luôn bỏng nắng, không bao giờ rám da vàng, mắt xanh, tàn nhang Trắng sáng, tóc vàng hoặc 2 Thường bỏng nắng, khó rám da đỏ, mắt xanh, hạt dẻ Trắng thường, tóc, mắt màu 3 Đôi khi bỏng nắng nhẹ, rám da trung bình bất kỳ 4 Nâu vừa, da địa trung hải Hiếm khi bỏng nắng, dễ rám da 5 Nâu sẫm, da trung đông Rất hiếm khi bỏng nắng, rất dễ rám da 6 Đen Không bao giờ bỏng nắng, rất dễ rám da Việc phân loại này giúp cho các nhà lâm sàng tiên lượng được một phần các yếu tố nguy cơ biến chứng khi điều trị cũng như nguy cơ mắc các bệnh da khác nhau. Trong đó, những người da trắng (loại da 1,2) có nguy cơ bị ung thư da cao hơn so với người da màu[12]. Người Việt Nam thường có loại da 3, 4, người dân châu Âu thường là loại da 1,2, người Ấn Độ loại da 5 và người châu Phi ở loại da 6. Về cấu trúc vi thể, da được phân chia thành 3 lớp thượng bì (Epidermis), trung bì (Dermis), hạ bì (Sub cutaneous).

Phân cách giữa thượng bì và trung bì là màng đáy (Epidermal- Dermal- Junction) [13]. Thượng bì: Thượng bì là lớp ngoài cùng của da với 4 lớp tế bào luôn đổi mới một chu kỳ 28 ngày. Lớp mỏng nhất khoảng 0.05mm ở mi mắt và dày nhất là 0.1mm ở lòng bàn tay, bàn chân. 4 Các tế bào ở thượng bì bao gồm các tế bào thường trú chủ yếu là các tế bào biểu mô sừng (keratinocyte) chiếm 80% với 3 dòng tế bào khác nhau gồm holoclones có tiềm năng biệt hóa lớn nhất, chiếm hơn 5% số tế bào, paraclones có vòng đời nhân lên ngắn khoảng 15 thế hệ, sau 15 thế hệ tế bào không phát triển và biệt hóa kết thúc, và meroclones dòng tế bào chuyển giao giữa holoclone và paraclone.

Ngoài ra, ở thượng bì còn có tế bào hắc tố, tế bào Langerhans, tế bào Merkel. Các tế bào di trú tạm thời vào thượng bì thường thưa thớt gồm tế bào lympho, bạch cầu đa nhân trung tính. Các lớp của thượng bì Lớp đáy hay còn gọi là lớp cơ bản (basal cells), lớp sinh sản nằm sâu nhất với một hàng các tế bào luôn đổi mới, có hình khối vuông hoặc trụ nằm sát ngay trên màng đáy, nhân hình bầu dục nằm chính giữa, nguyên sinh chất ưa kiềm. Các tế bào đáy liên kết với nhau bởi cầu nối gian bào (Desmosome), và với màng đáy bằng nửa cầu nối gian bào (hemidesmosome).

Các lớp của thương bì Các tế bào lớp đáy gồm 2 dòng tế bào sừng: tế bào sừng gốc có nguồn gốc từ dòng holoclone có rất nhiều p63 và tế bào sừng khuyếch đại thoáng qua (transient amplifying/TA) có nguồn gốc từ dòng paraclone, không chứa p63 [13],[14],[15]. Các tế bào gốc tăng sinh và biệt hóa qua 2 đường: Phân chia đối xứng với 3 bước liên quan đến tế bào TA, những tế bào TA sẽ phân chia khoảng 4- 5 5 lần trước khi rời khỏi lớp đáy để trở thành tế bào gai và phân chia không đối xứng với 2 bước không liên quan đến TA do giảm dấu ấn β1 integrin, tăng biểu hiện của tín hiệu Notch. Lớp sừng Biệt hóa Nocth C/EBP/α/β PPARα AP2α/γ Tế bào hạt Tăng sinh C-Myc β1 integrin p63 TGFα TGFβ (–) Tế bào gai Tế bào mầm Tế bào tăng sinh thượng bì Hình 1. Sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào gốc thượng bì [13] Trong quá trình tăng sinh và biệt hóa có vai trò quan trọng của p63, thành viên trong nhóm gen tiền ung thư, nhưng cơ chế chưa rõ ràng.

Sự tăng sinh có thể tăng lên khi có các yếu tố kích thích phân bào như quá trình làm lành vết thương, yếu tố gây ung thư hoặc sự biến đổi trong cơ chế điều hòa bình thường [13],[16],[17],[18],[19]. Lớp gai (stratum spinosum) còn gọi là lớp tế bào vảy hay lớp Malpighi. Tùy từng vùng da của cơ thể mà lớp tế bào gai có từ 5-20 hàng tế Phân bào lớn hình đa chia diện đối xứng do các Phân tế bào đáy di chuyển dầnchia lên không đối Càng mà thành. xứng lên 3 bước có tế bào TA 2 bước không có tế bào TA phía trên các tế bào càng dẹt dần có nguyên sinh chất bắt mầu toan, và nhân hình bầu dục có hốc sáng.

Các tế bào gai có khả năng sinh sản, gián phân góp phần làm đổi mới thượng bì. Trong lớp tế bào gai còn có các tế bào Langerhans có chức phận miễn dịch. Các tế bào gai nằm sát nhau, nối với nhau bằng cầu nối gian bào (desmosome). Ở mức siêu hiển vi, các cầu nối thực chất là những chồi bào tương của các tế bào nằm cạnh nhau được liên kết với nhau bởi các thể liên kết làm cho thượng bì vững chắc, và da không bị ngấm nước từ môi trường bên ngoài vào cơ thể cũng như không bị thoát nước từ cơ thể ra ngoài.

Trong số các desmosomes thì plakoglobin có vai trò quan 6 trọng trong việc kết dính tế bào và tín hiệu tế bào liên quan đến ức chế hình thành khối u và di căn [13],[20]. Biệt hóa Tăng sinh Hình 1.3: Biệt hóa và tăng sinh của tế bào gốc thượng bì [13] (SC: stem cell, TA: transit-amplifying cells. SP: spinous layer cell) Vai trò chính xác của plakoglobin trong sinh khối u và di căn không rõ ràng nhưng nhiều bằng chứng gần đây gợi ý rằng nó có thể điều hòa biểu hiện gen, tăng sinh tế bào, chết theo chương trình, xâm lấn và di cư, đặc biệt có vai trò quan trọng trong điều hòa sự kết dính tế bào, khả năng truyền tín hiệu trong điều hòa sinh khối u và di căn. Người ta thấy trong thương tổn khối u thì nồng độ plakoglobin là thấp hoặc không thấy và giảm biểu hiện Plakoglobin liên quan quá trình làm tăng hình thành khối u, tăng kích thước và di căn khối u.

Plakoglobin có mặt sẽ làm tăng biểu hiện của yếu tố ức chế di căn Nm23 – H1, H2 cũng như tương tác với yếu tố phiên mã p53 và điều hòa biểu hiện một số gen đích của p53. Plakoglobin được coi như là chìa khóa trong sự hình thành khối u và di căn và có thể được coi như là điều trị đích trong tương lai [21].