Luận án tiến sĩ: Đánh giá độc tính và tác dụng hỗ trợ điều trị bệnh gút mạn của cốm tan Tứ diệu tán

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Gút là bệnh khớp rất thường gặp, nguyên nhân gây bệnh là do sự lắng đọng các tinh thể monosodium urat (MSU) trong dịch khớp hoặc mô [1]. Tỷ lệ bệnh nhân gút có xu hướng ngày càng tăng cao trên thế giới và tại Việt Nam. Theo thống kê của Đại học Y Havard - Hoa Kỳ (2011), tỷ lệ bệnh nhân gút tại Bắc Mỹ chiếm 3,9% dân số, tương đương 8,3 triệu người [2]; tỷ lệ này ở New Zealand là 3,6%, ở Anh là 1,4 - 2,5%, ở Đức là 1,4% [3], [4]. Ở Việt Nam, theo nghiên cứu của Trần Thị Minh Hoa và cộng sự (2003), tỷ lệ mắc bệnh gút là 0,14% [5].

Bệnh gút đứng thứ tư trong 15 bệnh khớp nội trú thường gặp nhất, chiếm tỉ lệ 8% [6]. Bệnh gút gây ảnh hưởng xấu tới chất lượng cuộc sống, làm giảm khả năng sinh hoạt và chức năng vận động của cơ thể, dẫn đến tăng nguy cơ các biến chứng và bệnh lý kèm theo, tăng nguy cơ dẫn đến tử vong [7]. Hiện nay, có nhiều loại thuốc tân dược đã và đang được sử dụng để điều trị gút do tác dụng nhanh, mạnh, hiệu quả tốt, như thuốc ức chế IL-1, thuốc ức chế tổng hợp enzym xanthin oxidase, thuốc ức chế enzym URAT1, các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), các glucocorticoid… Tuy nhiên, do bệnh có tính chất mạn tính, bệnh nhân dùng một số thuốc trong thời gian dài có thể xuất hiện các tác dụng phụ như loét dạ dày, suy gan, suy thận, gây độc với tủy xương hoặc shock phản vệ [8], [9]. Bệnh nhân sẽ phải dừng điều trị, dẫn đến tái phát cơn gút cấp hoặc giảm đáp ứng với thuốc đang điều trị [10].

Việc nghiên cứu tìm ra thuốc mới điều trị gút, đặc biệt là thuốc có nguồn gốc từ thiên nhiên, hạn chế tác dụng không mong muốn là rất ý nghĩa và cần thiết. Do đó, trong một thập kỉ trở lại đây, các nhà khoa học đã tiến hành tìm hiểu và nghiên cứu nhiều chế phẩm, thuốc y học cổ truyền (YHCT) có nguồn gốc từ thiên nhiên để điều trị bệnh gút. Điều trị bằng YHCT có 2 những ưu điểm như phương pháp điều trị linh hoạt, có trọng điểm, giảm nhẹ triệu chứng lâm sàng của bệnh gút, giảm số lần tái phát cơn gút cấp, nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Việt Nam có nguồn dược liệu phong phú.

Nền YHCT Việt Nam có nhiều bài thuốc có hiệu quả điều trị bệnh gút, bài thuốc cổ phương Tứ diệu tán là một trong số đó. Thành phần của bài thuốc gồm bốn vị: Ý dĩ, Ngưu tất, Hoàng bá và Thương truật. Một số nghiên cứu trên thực nghiệm đã chứng minh, chất polysaccharide trong Thương truật và baicalein, oroxylin A trong Hoàng bá có tác dụng chống viêm cấp [11], [12]. Stigmasterol và acid p- coumaric trong Ý dĩ tham gia vào quá trình tăng thải trừ acid uric niệu [13].

Dựa trên cơ sở tác dụng dược lý của các vị thuốc trong bài thuốc Tứ diệu tán đồng thời kế thừa vốn quý của YHCT phương Đông một cách sáng tạo, chúng tôi đã điều chỉnh liều lượng, sự phối ngũ các vị thuốc, cải dạng bài thuốc sắc thành dạng cốm tan. Trên thực tế lâm sàng, bài thuốc Tứ diệu tán gia giảm này đã được áp dụng điều trị thăm dò trên một số bệnh nhân tăng acid uric máu và thấy có hiệu quả. Vì vậy, để có các bằng chứng khoa học cho các ứng dụng trên lâm sàng, đề tài “Nghiên cứu độc tính và tác dụng hỗ trợ điều trị bệnh gút mạn của cốm tan Tứ diệu tán” được thực hiện với hai mục tiêu: 1. Đánh giá độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng chống viêm, giảm đau, hạ acid uric máu của cốm tan Tứ diệu tán trên thực nghiệm.

Đánh giá tác dụng chống viêm, giảm đau, hạ acid uric máu và tác dụng không mong muốn của cốm tan Tứ diệu tán trên bệnh nhân gút mạn tính. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. BỆNH GÚT THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1. Đại cương về bệnh gút 1.

Định nghĩa Gút là bệnh lý rối loạn chuyển hóa thường gặp. Bệnh là hệ quả của sự tăng nồng độ acid uric vượt quá ngưỡng bão hòa của cơ thể biểu hiện bởi chứng tăng acid uric máu. Đặc trưng của bệnh là viêm khớp cấp tính và mạn tính gây ra bởi sự lắng đọng các tinh thể MSU trong khớp và mô liên kết dẫn đến biến chứng hình thành hạt tophi và nguy cơ lắng đọng rải rác tại thận hoặc chứng acid uric niệu [14]. Dịch tễ học Bệnh gút thường gặp ở nam giới tuổi trung niên, đỉnh khởi phát bệnh là 50 tuổi, nhưng tỷ lệ mắc bệnh tăng dần cả hai giới nam và nữ ở các nhóm tuổi cao hơn [2].

Ở những bệnh nhân khởi phát gút sau 60 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh của nam và nữ gần bằng nhau và nếu gút khởi phát sau 80 tuổi thì tỷ lệ nữ cao hơn nam. Cơ chế bệnh sinh 1. Chứng tăng acid uric máu Cơ chế sinh bệnh học của gút là do tăng acid uric máu. Tăng acid uric máu được xác định khi nồng độ urat huyết thanh cao hơn 420µmol/l ở nam giới và 360µmol/l ở nữ giới [15].

Nguyên nhân tăng acid uric máu do tăng sản xuất acid uric, do giảm thải trừ acid uric hoặc kết hợp cả hai yếu tố. Trên thực tế rất khó phân biệt rõ từng nguyên nhân vì chúng thường kết hợp với nhau.  Đặc điểm hóa học của acid uric Acid uric có công thức hoá học C5H4N4O3. Do là một acid yếu nên acid uric thường bị ion hóa thành muối urat hòa tan trong huyết tương, đại đa số tồn tại dưới dạng monosodium urat (MSU) [16].

4  Tăng acid uric máu do tăng sản xuất Những nguyên nhân gây tăng sản xuất acid uric có thể do rối loạn các emzym tổng hợp acid uric (thiếu enzym hypoxanthin-guaninphosphoryl- transferase) hoặc tăng hoạt tính của enzym phosphorybosyl-pyrophosphate synthetase, tăng thoái giáng purin nội sinh, tăng mức tiêu thụ ATP, giảm tổng hợp ATP, chế độ ăn có chứa nhiều purin như phủ tạng động vật, hải sản [17].  Tăng AU máu do giảm thải trừ: có từ 90 - 98% các trường hợp tăng acid uric máu do rối loạn thanh thải acid uric qua thận. Các nguyên nhân gây giảm thải trừ acid uric ở thận có thể do giảm lọc ở cầu thận, giảm bài tiết acid uric qua hệ thống tiết niệu, tăng tái hấp thu acid uric ở ống lượn xa.  Tăng acid uric máu phối hợp tăng sản xuất và giảm thải trừ Tăng acid uric máu vô căn (nguyên phát) là nguyên nhân chủ yếu, bệnh này thường mang tính di truyền và cơ địa.

Các yếu tố nguy cơ gây tăng acid uric máu Các yếu tố gây tăng acid uric máu là gia đình và chủng tộc, tuổi và giới, tình trạng thừa cân và béo phì, mắc bệnh tăng huyết áp và bệnh tim mạch, bệnh thận hoặc mắc một số bệnh rối loạn chuyển hóa: đái tháo đường, rối loạn chuyển hóa lipid máu. Ngoài ra, thói quen uống nhiều bia rượu, sử dụng một số loại thuốc, như thuốc lợi tiểu, nhóm salicylate, thuốc chống lao… cũng gây tăng acid uric máu [18]. Quá trình lắng đọng acid uric và hình thành viêm do tinh thể MSU Quá trình hình thành bệnh gút trải qua ba bước quan trọng: xuất hiện tình trạng tăng acid uric máu dẫn đến bão hòa urat [16]; sự hình thành các tinh thể MSU và cuối cùng là sự tương tác giữa các tinh thể MSU với các bạch cầu [19], [20].  Tinh thể monosodium urate (MSU) Các tinh thể MSU được hình thành bởi quá trình ion hóa acid uric thành muối urat hòa tan trong huyết tương, giới hạn hoà tan của muối urat khoảng 6,8mg/dl ở nhiệt độ 37ºC [21].

Ở nồng độ cao hơn các tinh thể urat sẽ bị kết tủa. 5  Cơ chế gây viêm cấp tính do tinh thể urat Các tinh thể urat lắng đọng tại khớp hoặc mô sẽ gây ra các phản ứng viêm. Ban đầu là các phản ứng viêm tại chỗ, thu hút bạch cầu đa nhân trung tính sản xuất các cytokine cũng như các trung gian gây viêm khác [22], [23]. Tiếp đó các đại thực bào nhận biết các tinh thể urat thông qua các thụ thể TLR-2, TLR-4 và FDA, các tín hiệu truyền đến chất truyền tin MYD88, phân tử này hoạt hóa NFKB gây tiết pro-IL-1β (tiền chất của interleukin-1β) đồng thời cũng hoạt hóa phức hợp NALP3 inflamasome [24].

Phức hợp này hoạt hóa enzym caspase-1 giúp chuyển pro-IL-1β thành IL-1β hoạt động. Tín hiệu của IL-1β sẽ hoạt hóa IL-1R (interleukin 1 receptor), tiếp tục khởi động quá trình viêm ở mô làm cho phản ứng viêm ngày càng trầm trọng hơn [25].  Cơ chế gây viêm khớp mạn tính do gút Viêm khớp mạn tính do gút thường xuất hiện sau khi bệnh nhân bị gút nhiều năm. Giữa các cơn gút cấp, tinh thể MSU liên tục lắng đọng và hình thành những khối tophi.

Khối tophi phát triển rộng, được bao phủ bởi các đại thực bào. Đại thực bào tập trung để thực bào các tinh thể MSU đồng thời giải phóng các cytokine và enzym [26]. Những enzym này là tác nhân gây viêm mạnh. Phản ứng viêm ở màng hoạt dịch sẽ làm tăng chuyển hoá, sản sinh nhiều acid uric tại chỗ và giảm độ pH.

Môi trường càng toan thì acid uric càng lắng đọng nhiều và phản ứng viêm ở đây trở thành một vòng khép kín liên tục, viêm sẽ kéo dài. Tình trạng viêm mạn tính này gây xói mòn xương, sụn khớp và gây thoái hóa khớp [27]. Các giai đoạn lâm sàng 1. Tăng acid uric máu không triệu chứng Tăng acid uric máu không triệu chứng thường gặp ở các bệnh nhân có nồng độ acid uric máu trên 416μmol/l ở nam và phụ nữ sau mãn kinh, trên 360μmol/l ở phụ nữ chưa mãn kinh.

Giai đoạn này có thể kéo dài từ 10 tới 30 năm cho tới khi khởi phát cơn gút cấp đầu tiên. Trong thời gian này, bệnh nhân không có triệu chứng của cơn gút cấp và tổn thương nội tạng [26]. Cơn gút cấp tính Cơn gút cấp tính đặc trưng bởi tình trạng viêm khớp khởi phát đột ngột, thường xảy ra vào ban đêm, đau dữ dội, kèm theo sưng, nóng và đỏ ở khớp bị tổn thương, đau tăng dần đến mức tối đa sau 8 - 12 tiếng. Cơn gút ban đầu thường chỉ ảnh hưởng đến một khớp (85 - 90% bệnh nhân) và hơn 50% các trường hợp là ở khớp bàn ngón chân cái [26].

Da vùng khớp viêm sưng, nề, nóng, đỏ, căng bóng, tăng nhạy cảm do giãn mạch máu lớp nông. Sau khoảng 4 đến 10 năm với các đợt gút cấp, bệnh tiến triển thành gút mạn có hạt tophi [9].