Luận án nghiên cứu tính đa hình của một số gen liên quan đến gãy xương cột sống do loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Loãng xương là bệnh lý có giảm mật độ xương và chất lượng xương, dẫn đến tăng tính gãy xương, hậu quả là gãy xương. Gãy xương làm tăng tỉ lệ tàn phế, giảm tuổi thọ, tăng nguy cơ tử vong. Phụ nữ sau mãn kinh là đối đượng có nguy cơ cao bị gãy xương do loãng xương đặc biệt là gãy thân đốt sống do tốc độ mất xương tăng nhanh ở giai đoạn sau mãn kinh. Theo thống kê của tổ chức loãng xương thế giới (IOF): 50% phụ nữ mãn kinh trên 50 tuổi có nguy cơ gãy xương do loãng xương, trong số đó 26% gãy thân đốt sống.1 Khuyến cáo điều trị loãng xương hiện nay là can thiệp sớm trên đối tượng có giảm mật độ xương (Tscore từ -1,0 đến -2,5) kèm theo yếu tố nguy cơ gãy xương cao nhằm giảm nguy cơ và tỉ lệ gãy xương.2 Việc xác định yếu tố nguy cơ gãy xương theo cá thể hoá đóng vai trò quan trọng để đưa ra quyết định can thiệp điều trị sớm đạt mục tiêu điều trị loãng xương và giảm nguy cơ gãy xương.

Các yếu tố nguy cơ loãng xương và gãy xương nói chung đã được xác định như yếu tố tuổi, giới, chủng tộc, chỉ số khối cơ thể, mật độ xương…. Với tiến bộ của khoa học kỹ thuật, đặc biệt kỹ thuật sinh học phân tử, hiện nay việc xác định gen ảnh hưởng đến nguy cơ gãy xương do loãng xương đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu. Cho đến năm 2019 trên bản đồ gen thế giới đã công bố 518 locus ảnh hưởng đến mật độ xương trong đó có 14 gen liên quan với nguy cơ gãy xương (p<5x10-4).3,4 Nhiều nghiên cứu ở Châu Âu và Châu Á đã chỉ ra mối liên quan giữa gen với gãy xương do loãng xương. Trong đó, 3 điểm gen (MTHFR tại SNP rs1801133, LRP5 tại SNP rs41494349, FTO tại SNP rs11211980) được chứng minh có liên quan đến nguy cơ loãng xương và gãy xương do loãng xương, tuy nhiên kết quả không đồng nhất giữa các chủng tộc.

Năm 2011, nghiên cứu của H. Wang và cộng sự phân tích 20 nghiên cứu đã cho thấy sự tương quan mức độ nhẹ giữa SNP rs1801133 MTHFR với mật độ xương và nguy cơ gãy xương.5 2 Nghiên cứu gần đây của Bích Trần và cộng sự (2013) tại Úc cũng đưa ra kết luận gen FTO có liên quan đến nguy cơ gãy xương ở phụ nữ mãn kinh và gen FTO có thể giúp dự đoán nguy cơ gãy xương do loãng xương; đặc biệt SNP rs1121980 làm tăng nguy cơ gãy xương do loãng xương lên 2 lần.6 Trong khi một nghiên cứu trên người Trung Quốc chỉ ra gen LRP5 có liên quan đến tăng nguy cơ gãy xương và loãng xương thì một nghiên cứu trên người Thái Lan lại không tìm thấy mối liên quan giữa đa hình gen LRP5 tại SNP rs41494349 với BMD ở phụ nữ mãn kinh.7 Ở quần thể người Việt Nam, đây là nghiên cứu đầu tiên phân tích mối liên quan giữa gen với nguy cơ gãy thân đốt sống do loãng xương trên nhóm đối tượng phụ nữ sau mãn kinh. Đồng thời kết quả nghiên cứu sẽ bổ sung thêm số liệu làm phong phú cho bản đồ gen của người Việt Nam về loãng xương. Vì vậy đề tài được thực hiện “Nghiên cứu tính đa hình của một số gen liên quan đến gãy xương cột sống do loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh” nhằm hai mục tiêu: 1.

Mô tả đặc điểm gãy thân đốt sống do loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh và một số yếu tố liên quan 2. Phân tích tính đa hình của gen MTHFR (rs1801133), LRP5 (rs41494349) và FTO (rs11211980) và mối liên quan với gãy thân đốt sống do loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh. Loãng xương 1. Khái niệm mật độ xương Mô xương có cấu trúc gồm 2 thành phần cơ bản là tế bào xương và chất nền xương.

Mô xương bao gồm xương đặc (chiếm 80%) và xương xốp (chiếm 20%). Mật độ xương là mật độ chất khoáng trong mô xương tính trên một đơn vị diện tích (cm2) hoặc thể tích cm.8 Các phương pháp đo mật độ xương (MĐX): phương pháp hấp thụ tia X năng lượng kép (DEXA), chụp cắt lớp vi tính định lượng độ phân giải cao, đo mật độ xương bằng siêu âm. Trong đó, DEXA là phương pháp được coi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán loãng xương. + Phương pháp hấp thu tia X năng lượng kép (DXA - Dual Xray Absorbtion).

Nguyên lý: sử dụng hai nguồn photon có năng lượng khác nhau, hệ số hấp thụ của xương và mô mềm khác nhau cho phép đánh giá chính xác khối lượng xương. Nguồn photon phát xạ là tia X cho phép thời gian thăm dò ngắn (5 – 7 phút), mức độ chính xác cao. Phương pháp đo này cho biết mật độ chất khoáng trong mô xương trên đơn vị diện tích (g/cm2), không phân biệt được xương đặc và xương xốp, đo được tại nhiều vị trí, trong đó có những vị trí có nguy cơ cao như cột sống thắt lưng, cổ xương đùi. Hiện tại phương pháp này được coi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán loãng xương theo tổ chức y tế thế giới.9 + Chụp cắt lớp vi tính định lượng độ phân giải cao (High Resolution Quantitative Computed Tomography - HRQTC): cho biết mật độ chất khoáng thực sự (g/cm3), có khả năng phân biệt xương vỏ và xương xốp, đặc biệt đánh giá được diện tích các lỗ hổng trong xương vỏ, có giá trị tiên lượng gãy xương, tuy nhiên giá thành còn cao, chưa phổ biến trong thực hành lâm sàng.

Khái niệm loãng xương 1. Định nghĩa Theo định nghĩa của Viện Y tế Mỹ (2001) loãng xương là một hội chứng với đặc điểm sức bền của xương bị suy giảm dẫn đến gia tăng nguy cơ gãy xương. Sức bền của xương phản ánh sự kết hợp của mật độ chất khoáng trong xương và chất lượng xương. Chất lượng xương là tổng hợp những yếu tố liên quan đến cấu trúc của xương, chu chuyển chất khoáng trong xương, độ khoáng hóa và các đặc điểm của chất tạo keo.11 Tiêu chuẩn chẩn đoán loãng xương theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO 1994) dựa vào chỉ số T-Score đo bằng phương pháp hấp thụ tia X năng lượng kép (DXA - Dual Xray Absorbtion) tại cột sống thắt lưng và cổ xương đùi12: + Bình thường: T-Score ≥ -1,0.

+ Giảm mật độ xương: -2,5 < T-Score < -1,0. + Loãng xương: T-Score ≤ - 2,5. Cơ chế loãng xương nguyên phát Loãng xương phụ thuộc vào hai yếu tố: khối lượng xương đỉnh và tốc độ mất xương sau khi đạt khối lượng xương đỉnh.13 * Khối lượng xương đỉnh (Peak bone Mass - PBM) Khối lượng xương đỉnh là khối lượng xương đạt được tại thời điểm trưởng thành của khung xương. Thường tốc độ hình thành xương cao ở xung quanh tuổi dậy thì, đạt đỉnh ở tuổi 30.8 Tuy nhiên thời điểm đạt được PBM khác nhau giữa nam và nữ, giữa các chủng tộc.

Nữ đạt PBM sớm hơn so với nam từ 3 - 5 năm. Khối lượng xương đỉnh phụ thuộc nhiều vào yếu tố: yếu tố không thay đổi được (di truyền, chủng tộc, giới tính) và yếu tố có thể thay đổi được (dinh dưỡng, lối sống. Trong đó hai yếu tố quan trọng làm tăng khối lượng xương đỉnh là yếu tố di truyền và yếu tố dinh dưỡng. PBM càng cao thì nguy cơ loãng xương sau này càng thấp.

Từ đó, có thể tác động sớm tới khối lượng xương đỉnh để giảm tốc độ mất xương và loãng xương sau này.14,15 * Tốc độ mất xương sau khi đạt khối lượng xương đỉnh 5 Sau khi đạt mật độ xương đỉnh thì xương bắt đầu mất theo thời gian. Tốc độ mất xương trung bình là 1 - 1,5%/năm, tuy nhiên khoảng thời gian 5 - 7 năm xung quanh thời gian mãn kinh tốc độ mất xương là 10,5%/năm ở cột sống, 5,3% ở cổ xương đùi.16 Tốc độ mất xương được phản ánh qua tốc độ chu chuyển xương, đặc biệt tăng nhanh ở giai đoạn sau mãn kinh. Ảnh hưởng của mãn kinh tới loãng xương Mãn kinh là tình trạng ngừng chu kỳ kinh nguyệt ở nữ giới do suy giảm chức năng buồng trứng theo sinh lý. Mãn kinh được định nghĩa là khi người phụ nữ mất kinh liên tục trong vòng 12 tháng.17 Ở Việt Nam tuổi mãn kinh trung bình của phụ nữ là 47  4 tuổi.18 Ở Trung Quốc, tuổi mãn kinh trung bình của phụ nữ thành phố là 49,5 tuổi; ở phụ nữ nông thôn là 47,5 tuổi.

Ở phụ nữ Mỹ da trắng tuổi mãn kinh trung bình 51,4.19, 20 Trong những thập kỷ gần đây, tuổi bắt đầu có kinh nguyệt có xu hướng sớm dần, nhưng thay đổi về tuổi mãn kinh lại không rõ ràng. Ở phụ nữ sau thời kỳ mãn kinh, dưới ảnh hưởng của nhiều yếu tố toàn thân và tại chỗ như: yếu tố di truyền, tuổi cao, thiếu hụt estrogen, ít hoạt động thể lực, thiếu vitamin D và canxi, sử dụng thuốc glucocorticoid, hay mắc một số bệnh (cường cận giáp.) làm tăng số lượng đơn vị chu chuyển xương trên bề mặt các bè xương, làm tăng tốc độ chu chuyển xương, mất cân bằng giữa hủy xương và tạo xương (hủy xương tăng lên), từ đó làm tăng tốc độ mất xương, giảm khối lượng xương (BMD) Lúc này cấu trúc xương trở nên kém bền vững các bè xương mỏng đi, xuất hiện các khoảng trống và có thể thậm chí mất hết các bè xương. Vỏ xương cũng mỏng đi và trở nên xốp. Thành phần cấu tạo hóa học của xương không thay đổi, chỉ tăng tổn thương vi cấu trúc xương từ đó tăng tính gãy xương.21 6 Cơ chế tác động của estrogen lên mật độ xương rất phức tạp, ngày ngay nhờ tiến bộ của y học phân tử đã làm sáng tỏ vai trò của estrogen lên mật độ xương thông qua những tác động chính sau: - Tác động ức chế sự hủy xương thông qua vai trò của OPG ức chế yếu tố RANKL, từ đó ức chế hoạt động của hủy cốt bào - Tác động tăng tạo xương thông qua tăng biệt hóa tạo cốt bào, tăng thời gian hoạt động của tạo cốt bào - Tăng tổng hợp chất nền collagen khung xương - Kích thích hoạt động của enzym 1,25 (OH)2D1 - hydroxylase để tăng tổng hợp vitamin D3 hoạt động, từ đó tăng hấp thụ canxi - Một số tác dụng khác như: tăng bài tiết hormon cận giáp trạng (PTH), tăng bài tiết calcitonin… Tất cả những cơ chế trên đều tác động đến chu chuyển xương, estrogen là một trong số hormon chính điều hòa tính ổn định của chu chuyển xương, khi estrogen giảm đi đáng kể (giai đoạn mãn kinh) làm cho chu chuyển xương tăng lên dẫn đến tốc độ mất xương tăng lên, tăng tỉ lệ loãng xương và nguy cơ gãy xương.

Gãy thân đốt sống do loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh 1.