Luận án nghiên cứu tính an toàn và tác dụng hỗ trợ điều trị của cao UP1 trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV - Đại học Y Hà Nội

MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ. 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN. TỔNG QUAN VỀ BỆNH UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ. Phân loại, xếp giai đoạn ung thƣ phổi không tế bào nhỏ.

Điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ. TỔNG QUAN VỀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG UNG THƢ VÀ TẾ BÀO GÂY UNG THƢ THỰC NGHIỆM. Đáp ứng miễn dịch trong ung thƣ. Tế bào gây ung thƣ thực nghiệm.

TỔNG QUAN VỀ UNG THƢ PHỔI THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN. Quan niệm về ung thƣ phổi trong Y học cổ truyền. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của ung thƣ phổi theo Y học cổ truyền. Các thể lâm sàng và phƣơng pháp điều trị.

Một số thuốc YHCT có tác dụng hỗ trợ điều trị ung thƣ đã đƣợc nghiên cứu. TỔNG QUAN VỀ THUỐC NGHIÊN CỨU. Cơ sở khoa học của sự hình thành bài thuốc UP1. Tổng quan về các vị thuốc trong cao UP1.

34 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG, PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU. Nghiên cứu trên thực nghiệm.

Nghiên cứu trên lâm sàng. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Phƣơng pháp nghiên cứu trên thực nghiệm. Phƣơng pháp nghiên cứu trên lâm sàng.

XỬ LÝ SỐ LIỆU. ĐỊA ĐIỂM - THỜI GIAN NGHIÊN CỨU. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU. 58 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH CẤP, BÁN TRƢỜNG DIỄN, TÁC DỤNG ỨC CHẾ KHỐI U VÀ TĂNG CƢỜNG MIỄN DỊCH CỦA CAO UP1 TRÊN THỰC NGHIỆM. Độc tính cấp và bán trƣờng diễn. Tác dụng của ức chế khối u và tăng cƣờng miễn dịch. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VỀ TÁC DỤNG HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ CỦA CAO UP1 TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IIIB-IV.

Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu. Đáp ứng thực thể. Ảnh hƣởng của cao UP1 lên các tác dụng không mong muốn của hóa trị. Ảnh hƣởng của cao UP1 lên thời gian sống thêm.

Tác dụng hỗ trợ điều trị trên các triệu chứng của Y học cổ truyền 86 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN. VỀ TÍNH ĐỘC TÍNH CẤP, BÁN TRƢỜNG DIỄN, TÁC DỤNG ỨC CHẾ KHỐI U VÀ TĂNG CƢỜNG MIỄN DỊCH CỦA CAO UP1 TRÊN THỰC NGHIỆM. Độc tính cấp và bán trƣờng diễn. Tác dụng ức chế khối u và tăng cƣờng miễn dịch.

VỀ TÁC DỤNG HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ CỦA CAO UP1 TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỐI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IIIB-IV. Về đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu. Về đáp ứng cơ năng. Về đáp ứng thực thể.

Về các tác dụng không mong muốn của hóa trị. Về thời gian sống thêm toàn bộ. Về các triệu chứng theo YHCT. 119 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 2.

Triệu chứng cơ năng. Triệu chứng toàn thân theo Kanofsky. Phân độ TDKMM của hóa trị trên lâm sàng. Phân độ TDKMM của hóa trị trên cận lâm sàng.

Mối liên quan liều lƣợng và độc tính cấp của UP1. Ảnh hƣởng của cao UP1 lên trọng lƣợng cơ thể thỏ. Ảnh hƣởng của cao UP1 lên số lƣợng các tế bào máu ngoại vi thỏ.4 Ảnh hƣởng của cao UP1 lên một số chỉ số huyết học. Ảnh hƣởng của cao UP1 đến công thức bạch cầu trong máu thỏ.

Ảnh hƣởng của cao UP1 đến hàm lƣợng albumin, cholesterol toàn phần và bilirubin trong máu thỏ. Ảnh hƣởng của cao UP1 đến nồng độ AST, ALT trong máu thỏ. Ảnh hƣởng của cao UP1 đến nồng độ creatinin trong máu thỏ .9 So sánh thể tích khối u trung bình của các lô chuột sau khi kết thúc thử nghiệm. So sánh hiệu lực kháng u giữa các lô chuột.

So sánh tỉ lệ tế bào TCD4 giữa các lô chuột. So sánh tỉ lệ tế bào TCD8 giữa các lô chuột. Phân bố bệnh nhân theo giới. Thay đổi triệu chứng đau ngực, khó thở, đờm máu, sốt trƣớc và sau điều trị.

Thay đổi mức độ đau theo thang điểm VAS. Thay đổi điểm KPS theo mức độ trƣớc sau điều trị. Thay đổi kích thƣớc u nguyên phát sau điều trị. Đáp ứng thực thể theo tiêu chuẩn RECIST sau điều trị.

Sự thay đổi nồng độ CEA sau điều trị. Sự thay đổi nồng độ Cyfra 21-1 sau điều trị. Các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng sau điều trị. Các tác dụng không mong muốn trên cận lâm sàng sau điều trị.

Thời gian sống thêm trung bình. Sự thay đổi các triệu chứng của Y học cổ truyền sau điều trị. 86 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Sự thay đổi thể tích trung bình khối u qua các lần đo .2: Phân bố bệnh nhân theo tuổi.3: Phân bố bệnh nhân theo lý do vào viện .4: Phân bố bệnh nhân theo thời gian kể từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện .5: Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh .6: Thay đổi triệu chứng cơ năng sau các chu kỳ điều trị .7: Thay đổi điểm trung bình triệu chứng ho theo thời gian .8: Thay đổi triệu chứng khạc đờm theo thời gian.9: Thay đổi điểm trung bình triệu chứng mệt mỏi theo thời gian .10: Thay đổi điểm trung bình triệu chứng ăn kém theo thời gian điều trị .11: Thay đổi điểm VAS trung bình theo thời gian .12: Thay đổi điểm KPS trung bình theo thời gian điều trị .13: Thời gian sống thêm toàn bộ của bệnh nhân hai nhóm. 85 DANH MỤC HÌNH Hình 1.

U thùy giữa phổi phải. Công thức hóa học của paclitaxel. Công thức hóa học của carboplatin. Tế bào UTPKTBN LLC sau 24h (A), sau 48h (B), sau 72h (C) hoạt hóa.

Các cá thể chuột đƣợc gây u ở ngày thứ 09 sau cấy ghép. 47 DANH MỤC ẢNH Ảnh 3.1: Hình ảnh khối u ở các lô chuột sau khi kết thúc thí nghiệm. 66 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thƣ phổi (UTP) là bệnh lý ác tính thƣờng gặp nhất và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thƣ trên thế giới, trong đó chiếm 85% là ung thƣ phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) [1],[2]. Khoảng 80% bệnh nhân UTPKTBN đƣợc chẩn đoán ở giai đoạn tiến xa (IIIB-IV), điều trị chủ yếu dùng các phƣơng pháp toàn thân nhƣ hóa trị, điều trị đích, điều trị miễn dịch.

Phƣơng pháp hóa trị gây độc tế bào ngoài tác động lên khối u còn ảnh hƣởng đến các tế bào lành, gây ra nhiều tác dụng không mong muốn (TDKMM) nhƣ giảm hemglobin, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, rối loạn tiêu hóa, suy gan, suy thận., ảnh hƣởng lớn đến chất lƣợng cuộc sống và thời gian sống thêm của ngƣời bệnh [3],[4],[5],[6],[7]. Liệu pháp điều trị đích tác động đặc hiệu lên các thụ thể tế bào ung thƣ, ức chế sự phát triển khối u, cải thiện triệu chứng, giảm các tác dụng không mong muốn. Tuy nhiên, chỉ định dùng thuốc còn phụ thuộc vào chẩn đoán mô bệnh học và tình trạng đột biến gen của ngƣời bệnh. Với những bệnh nhân ung thƣ biểu mô tuyến không có đột biến gen EGFR (yếu tố phát triển biểu mô) hoặc ung thƣ biểu mô tế bào vảy.

thì hóa trị là phƣơng pháp điều trị tối ƣu [6],[7],[8]. Bên cạnh đó, giá thành thuốc điều trị đích rất cao, phần lớn bệnh nhân không có đủ điều kiện áp dụng. Với mong muốn tìm ra đƣợc các thuốc vừa có tác dụng hạn chế sự phát triển khối u, giảm đƣợc độc tính, vừa có giá thành hợp lý, đã định hƣớng các nhà khoa học tìm đến các thuốc có nguồn gốc tự nhiên. Bài thuốc Tiên ngƣ thang do Trần Nhuệ Thâm xây dựng dựa trên nguyên nhân và bệnh sinh của UTPKTBN theo Y học cổ truyền (YHCT), với thành phần gồm các vị thuốc có tác dụng thanh nhiệt giải độc, hoạt huyết, trừ đàm, tán kết.

Qua nhiều công trình nghiên cứu, thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng tại Trung Quốc, 2 bài thuốc Tiên ngƣ thang đã chứng tỏ hiệu quả rất tốt trong điều trị bệnh UTPKTBN: kích thƣớc khối u giảm, thời gian sống kéo dài hơn, chất lƣợng cuộc sống đƣợc cải thiện…[9],[10],[11],[12],[13],[14]. Tuy nhiên, khi áp dụng rộng rãi trên lâm sàng, ở mỗi giai đoạn bệnh cần phải có sự gia giảm phù hợp để tăng hiệu quả điều trị. Tại Việt Nam, số lƣợng bệnh nhân bệnh nhân UTPKTBN ngày càng nhiều, chủ yếu phát hiện bệnh ở giai đoạn tiến xa, nên nhu cầu sử dụng các chế phẩm YHCT để hỗ trợ điều trị là rất lớn. Vì vậy, với thành phần chính là bài Tiên ngƣ thang, dựa trên các triệu chứng bệnh chủ yếu ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn cuối, nhóm nghiên cứu đã gia giảm một số vị thuốc, và xây dựng lên bài thuốc UP1, chế thành dạng cao lỏng, gọi là cao UP1 và tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng hỗ trợ điều trị của cao UP1 trên bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb - IV” với 2 mục tiêu: 1.

Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn, tác dụng ức chế khối u và tăng cường miễn dịch của cao UP1 trên thực nghiệm. Đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị của cao UP1 trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB - IV. 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN VỀ BỆNH UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 1.

Nguyên nhân Ung thƣ phổi là bệnh có liên quan mật thiết với các yếu tố môi trƣờng. Các nhà khoa học đã chứng minh đƣợc thuốc lá là nguyên nhân của 85% UTP [15],[16],[17]. Trong số các chất gây UTP trong khói thuốc lá phải kể đến nicotin, nitrosamines, benzopyrene diol epoxide là các chất gây ung thƣ mạnh trên thực nghiệm. Nguy cơ mắc UTP ở ngƣời hút thuốc lá cao gấp 20 - 40 lần so với những ngƣời không hút thuốc và làm giảm tuổi thọ trung bình 15 năm.

Hút thuốc lá thụ động cũng làm tăng nguy cơ UTP lên 24% [18],[19],[20], [21]. Các yếu tố môi trƣờng nhƣ arsenic, asbestos, beryllium, hydrocarbones, khí mustard, tia phóng xạ cũng là các tác nhân gây UTP [15],[22],[23],[24]. Bệnh lý mạn tính ở phổi: Các nốt vôi hóa, các sẹo cũ do lao, các viêm phế quản có sẵn dị dạng biểu bì. là yếu tố thuận lợi gây UTP [25].

Nội tiết thay thế: Nhiều nghiên cứu không chứng minh đƣợc việc sử dụng nội tiết thay thế ở phụ nữ mãn kinh làm tăng tỷ lệ UTP. Tuy nhiên tỷ lệ tử vong tăng ở những bệnh nhân này khi mắc UTP [25]. Những phụ nữ đã từng dùng estrogen kết hợp progestin dƣới 5 năm làm giảm nhẹ nguy cơ UTP [26],[27]. Tuổi mãn kinh càng cao càng giảm nguy cơ UTP, tăng số con đi kèm tăng nguy cơ UTP [28].