Luận án đánh giá mức độ rối loạn thần kinh tự chủ trên bệnh Parkinson và teo đa hệ thống - Đại học Y Hà Nội

1 MỞ ĐẦU Hội chứng Parkinson là một nhóm lớn các bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm bệnh Parkinson tự phát, hội chứng Parkinson thứ phát, hội chứng Parkinson không điển hình và hội chứng Parkinson di truyền [87]. Hội chứng Parkinson không điển hình do thoái hóa là nhóm bệnh có các triệu chứng đặc hiệu khác ngoài triệu chứng điển hình của bệnh Parkinson, bao gồm bệnh teo đa hệ thống (MSA), liệt trên nhân tiến triển, thoái hóa vỏ não hạch nền và sa sút trí tuệ thể Lewy [78]. Trong đó, teo đa hệ thống là bệnh lý tương đối hiếm gặp, với tỷ lệ mới mắc mỗi năm khoảng 0,7 trường hợp trên 100,000 dân [30]. Các bệnh của alpha-synuclein là những bệnh thoái hóa thần kinh đặc trưng bởi sự kết tập quá mức của các protein alpha-synuclein, hình thành nên các thể vùi, gọi là thể Lewy [67].

Bất thường tích tụ alpha-synuclein trong các vùng thần kinh tự chủ trung ương và ngoại biên gây ra rối loạn chức năng thần kinh tự chủ trong bệnh Parkinson và teo đa hệ thống. Tuy nhiên, vị trí kết tập alpha-synuclein khác nhau đưa đến khác biệt về bệnh học và biểu hiện lâm sàng giữa hai bệnh lý này. Trong bệnh Parkinson, các thể Lewy nằm trong các tế bào thần kinh, sợi thần kinh và kết tập đầu tiên ở các hạch thần kinh tự chủ ngoại biên, sau đó lan ra các vùng thần kinh tự chủ trung ương. Ngược lại, bệnh teo đa hệ thống ảnh hưởng chủ yếu đến các vùng thần kinh tự chủ trung ương, đặc trưng bằng hiện tượng dư thừa số lớn các thể vùi nằm trong bào tương của các tế bào thần kinh đệm ít nhánh [46].

Chẩn đoán sớm bệnh Parkinson và teo đa hệ thống đều có ý nghĩa quan trọng, khi mà đáp ứng với điều trị và tiên lượng hai bệnh này hoàn toàn khác nhau; bệnh teo đa hệ thống gây tàn phế nặng hơn và thời gian sống còn ngắn hơn, với tiên lượng tử vong tính từ lúc chẩn đoán trung bình là 5 năm [82]. Tuy nhiên, do chẩn đoán chủ yếu dựa vào lâm sàng nên có một số trường hợp rất khó phân biệt giữa bệnh Parkinson với teo đa hệ thống, đặc biệt là khi có biểu 2 hiện rối loạn thần kinh tự chủ đi kèm [132]. Chính vì vậy, nhiều phương pháp đã ra đời nhằm giúp chẩn đoán phân biệt hai bệnh này, trong đó có các test đánh giá chức năng thần kinh tự chủ [73]. Khảo sát chức năng thần kinh tự chủ là một phương pháp không xâm lấn, có thể đánh giá độ nặng, đặc điểm rối loạn thần kinh tự chủ và là một trong các phương tiện hữu ích có thể giúp phân biệt bệnh Parkinson với bệnh teo đa hệ thống; mức độ bất thường các test này cũng có liên quan với mức độ nặng của bệnh [29], [81], [100].

Tại Việt Nam, khi khảo sát bằng các test, tỷ lệ rối loạn thần kinh tự chủ trên bệnh Parkinson là 8,3 – 55% và trên bệnh teo đa hệ thống là 41,7 – 70% [19], [20]. Năm 2017, khi nghiên cứu trên 62 bệnh nhân MSA và 96 bệnh nhân Parkinson, tác giả Anne Pavy-LeTraon đã đưa ra kết luận, kết hợp bộ 5 test Ewing (bao gồm test hít thở sâu, test biến thiên nhịp tim và huyết áp khi đứng, test Valsalva, test vận động thể lực đẳng trường) là phương tiện nhanh và không xâm lấn trong chẩn đoán phân biệt bệnh Parkinson và MSA, với độ nhạy 84% và độ đặc hiệu 42% [102]. Tuy nhiên, độ nhạy và độ đặc hiệu của các test này trong chẩn đoán phân biệt giữa bệnh Parkinson và teo đa hệ thống cũng còn khác nhau giữa các nghiên cứu [28]. Ngoài ra, vẫn có vài nghiên cứu cho thấy không thể phân biệt bệnh Parkinson và teo đa hệ thống bằng các test đánh giá thần kinh tự chủ [79], [108].

Như vậy, câu hỏi đặt ra trong thực hành là mức độ rối loạn thần kinh tự chủ giữa bệnh Parkinson và teo đa hệ thống khác biệt có ý nghĩa hay không và ngưỡng điểm Ewing nào giúp chẩn đoán phân biệt hai bệnh lý này. Để giải đáp câu hỏi trên, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu “Đánh giá mức độ rối loạn thần kinh tự chủ trên bệnh Parkinson và teo đa hệ thống” với các mục tiêu: 1. Khảo sát đặc điểm rối loạn thần kinh tự chủ trên các test ở bệnh nhân bệnh Parkinson và teo đa hệ thống. So sánh mức độ rối loạn thần kinh tự chủ giữa bệnh Parkinson và teo đa hệ thống.

Xác định độ nhạy và độ đặc hiệu của bộ test Ewing trong chẩn đoán phân biệt giữa bệnh Parkinson và teo đa hệ thống. Xác định mối liên quan giữa mức độ rối loạn thần kinh tự chủ với mức độ nặng của bệnh Parkinson và mức độ nặng của bệnh teo đa hệ thống. 4 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 BỆNH PARKINSON VÀ TEO ĐA HỆ THỐNG Hội chứng Parkinson là một nhóm lớn các bệnh thoái hóa thần kinh thường gặp ở người lớn tuổi, bao gồm nhiều bệnh: bệnh Parkinson tự phát, hội chứng Parkinson thứ phát do các nguyên nhân không phải thoái hóa, hội chứng Parkinson không điển hình và hội chứng Parkinson thoái hóa di truyền (hình 1. Trong đó, bệnh Parkinson tự phát là nhóm bệnh thường gặp nhất, đây cũng là bệnh thoái hoá thần kinh thường gặp thứ hai chỉ sau bệnh Alzheimer [23].

Hội chứng Parkinson không điển hình do thoái hóa đã được mô tả từ thập niên 1960, là nhóm bệnh có các triệu chứng đặc hiệu khác ngoài triệu chứng điển hình của bệnh Parkinson, bao gồm bệnh teo đa hệ thống, liệt trên nhân tiến triển, thoái hóa vỏ não – hạch nền, và sa sút trí tuệ thể Lewy [78]. Hội chứng Parkinson Hội chứng Hội chứng Hội chứng Bệnh Parkinson Parkinson Parkinson Parkinson không điển hình thứ phát di truyền (Mạch máu, (Thất điều gai viêm nhiễm, tiểu não, bệnh thuốc, độc chất, Huntington, Liệt trên Sa sút trí Thoái hóa chuyển hóa, u, Wilson, rối Teo đa nhân tiến tuệ thể vỏ não chấn thương, loạn tích tụ hệ thống triển Lewy hạch nền giãn não thất áp sắt, liên quan (MSA) (PSP) (DLB) (CBD) lực bình thường) gen PARK) Hình 1.1 Phân loại hội chứng Parkinson (Nguồn: McFarland, 2016 [87]) MSA: Multiple system atrophy PSP: Progressive Supranuclear Palsy DLB: Dementia Lewy Body CBD: Corticobasal degeneration 5 1.1 Bệnh Parkinson Định nghĩa Bệnh Parkinson (Parkinson’s disease, PD) được James Parkinson mô tả vào năm 1817, bao gồm những triệu chứng điển hình là vận động chậm chạp, cứng đờ, run khi nghỉ và mất ổn định tư thế [131]. Năm 2015, Hội Bệnh Parkinson và Rối Loạn Vận Động Thế Giới (MDS) đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Parkinson. Tiêu chuẩn này được thiết kế dành cho nghiên cứu, tuy nhiên vẫn được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán lâm sàng [106] (phụ lục 5).

Dịch tễ học Tỷ lệ mới mắc bệnh Parkinson ở các nước Châu Á là 1,5 – 17/100,000, thấp hơn so với Châu Âu (9 – 22/100,000) và Bắc Mỹ (11 – 13/100,000) [24]. Tỷ lệ mắc bệnh Parkinson ở Mỹ là 107-187/100,000, sau 65 tuổi chiếm 34% [4]. Giải phẫu sinh lý bệnh Hình 1.2 Bệnh học bệnh Parkinson (Nguồn: Ian RAM, 2001[65]) Bệnh Parkinson đặc trưng bởi hiện tượng mất các tế bào sắc tố trong phần đặc của liềm đen ở trung não, do vậy chất đen trở nên nhạt màu hơn. Các tế bào này sản sinh dopamine đưa tới thể vân.

Khi số lượng các tế bào này mất 6 đi quá 60% sẽ thiếu hụt trầm trọng dopamine, gây ra các triệu chứng về vận động. Trong hệ chất đen – thể vân, hai chất trung gian hóa học là acetylcholine và dopamine đóng vai trò đối kháng nhau. Sự cân bằng giữa hai chất này đảm bảo sự cân bằng trong hoạt động hưng phấn và ức chế của các hạch nền. Thiếu hụt dopamine gây mất cân bằng hệ thống, và gây ra các triệu chứng của bệnh Parkinson [8], [83].3 Cơ chế bệnh Parkinson (Nguồn: Martin Branco D, 2010 [85]) EOPD (Early-onset Parkinson’s disease): bệnh Parkinson khởi phát sớm LOPD (Late onset Parkinson’s disease): bệnh Parkinson khởi phát muộn NMDA (N-Methyl-D-Aspartate) Bệnh Parkinson thể gia đình thường liên quan đến đột biến gen.

Trong khi đó, thể rải rác liên quan đến quá trình stress oxi và nitro hóa, làm suy yếu chức năng hệ thống ubiquitin – proteasome (UPS). Hai cơ chế này làm cho các alpha synuclein gấp cuộn, xoắn không chính xác. Các alpha synuclein xoắn bất thường này tích tụ lại hình thành nên các thể vùi, gọi là thể Lewy, làm chết các 7 tế bào thần kinh dopaminergic ở chất đen, đưa đến các rối loạn vận động gây tàn phế theo thời gian [85]. Tiến triển bệnh Quá trình tiến triển bệnh Parkison đã được chấp thuận rộng rãi do Braak và cộng sự đưa ra, dựa trên đánh giá sự tích tụ alpha synuclein trong não trên 110 đối tượng [36].4 Bệnh học các giai đoạn tổn thương não của bệnh Parkinson (Nguồn: Doty RL, 2012 [50]) Giai đoạn 1 theo Braak, quá trình bệnh khởi đầu từ thân não thấp ở nhân lưng vận động của dây thần kinh X và ở vùng khứu giác phía trước.

Vì vậy, bệnh nhân sẽ biểu hiện triệu chứng mất mùi và rối loạn thần kinh tự chủ trước khi triệu chứng vận động đầu tiên xuất hiện. Giai đoạn 2, bệnh tiến triển đến các trung tâm tiếp nhận cảm giác ở thân não, và thoái hóa các trung tâm này có thể giải thích các triệu chứng không vận động của bệnh Parkinson, bao gồm đau tự phát, trầm cảm, rối loạn giấc ngủ. Giai đoạn Braak 3 và 4, sự tích tụ alpha synuclein lên đến chất đen, trần cầu não (pontine tegmentum), trung não (midbrain), vùng nền não trước (basal forebrain), các rối loạn giấc ngủ tiến triển thành rối loạn hành vi giấc ngủ cử động mắt nhanh (rapid eye movement (REM) 8 sleep behavioral disorders (RSBD)) do ảnh hưởng nhân cuống – cầu não. Thoái hóa nhân cuống – cầu não không chỉ gây ra RSBD, mà còn có thể dẫn đến rối loạn chức năng thực hành, cũng như suy giảm nhận thức với ảo giác, hoang tưởng.

Giai đoạn Braak 5 và 6, quá trình bệnh xâm lấn lên vỏ não, biểu hiện rối loạn chức năng nhận thức nặng và sa sút trí tuệ tiến triển [36], [131].2 Teo đa hệ thống Định nghĩa Teo đa hệ thống (MSA) là một bệnh thoái hóa thần kinh, tăng tiến dần với các triệu chứng của Parkinson, thất điều tiểu não, suy giảm chức năng tự chủ, rối loạn chức năng niệu – sinh dục và bệnh lý của bó vỏ gai. Bệnh được phân chia thành 2 phân nhóm chính là nhóm với triệu chứng tiểu não ưu thế (MSA-C) và nhóm với triệu chứng parkinson ưu thế (MSA-P). Phân nhóm MSA-P hay MSA-C tuỳ thuộc vào triệu chứng Parkinson hay tiểu não ưu thế hơn tại thời điểm đánh giá và triệu chứng vận động ưu thế này có thể thay đổi theo thời gian [58].