Luận án: Kháng thể Nucleosome (AnuAb), C1q (AC1qAb) và mối liên quan hoạt động bệnh, tổn thương thận ở Lupus trẻ em

MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ. 1 Chương 1: TỔNG QUAN. Dịch tễ học Lupus ban đỏ hệ thống. Cơ chế bệnh sinh Lupus ban đỏ hệ thống.

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, chẩn đoán và điều trị Lupus. Đặc điểm lâm sàng. Đặc điểm cận lâm sàng. Tiêu chuẩn chẩn đoán.

Điều trị và quản lý bệnh Lupus ban đỏ hệ thống. Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh Lupus. Viêm thận Lupus. Vai trò của các tự kháng thể trong bệnh Lupus.

28 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân. Tiêu chuẩn loại trừ.

Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu. Quy trình nghiên cứu. Tiêu chuẩn phân loại SLICC 2012 và thang điểm SLEDAI.

Tiêu chuẩn phân loại SLICC 2012. Thang điểm SLEDAI. Các chỉ số nghiên cứu. Các chỉ số nghiên cứu theo mục tiêu 1.

Các chỉ số nghiên cứu theo mục tiêu 2. Các chỉ số nghiên cứu theo mục tiêu 3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu. Phân tích và xử lý số liệu.

50 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu. Tuổi khởi phát bệnh. Phân bố bệnh nhân theo tuổi khởi phát bệnh.

Phân bố bệnh nhân theo giới. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống. Đặc điểm lâm sàng. Đặc điểm cận lâm sàng.

Liên quan giữa các tự kháng thể với mức độ hoạt động bệnh Lupus. Liên quan giữa AnuAb và AC1qAb với các dấu ấn miễn dịch khác. Điểm SLEDAI trung bình. Biến đổi các dấu ấn miễn dịch và điểm SLEDAI theo thời gian.

Liên quan giữa các tự kháng thể với mức độ hoạt động bệnh. Liên quan giữa kháng thể với tổn thương thận. Liên quan giữa các dấu ấn miễn dịch với viêm thận. Giá trị chẩn đoán viêm thận của các kháng thể.

Tổn thương giải phẫu bệnh thận. Liên quan kháng thể với tổn thương thận. 70 Chương 4: BÀN LUẬN. Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu.

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống. Đặc điểm lâm sàng. Đặc điểm cận lâm sàng. Liên quan giữa kháng thể với mức độ hoạt động bệnh Lupus.

Liên quan giữa AnuAb và AC1qAb với các dấu ấn miễn dịch khác. Điểm SLEDAI trung bình. Biến đổi các dấu ấn miễn dịch và điểm SLEDAI theo thời gian. Liên quan giữa KT với điểm SLEDAI.

Liên quan giữa kháng thể với tổn thương thận. Liên quan giữa các dấu ấn miễn dịch với viêm thận. Giá trị chẩn đoán viêm thận của các kháng thể. Tổn thương giải phẫu bệnh thận.

Liên quan kháng thể với tổn thương thận. 100 NHỮNG ĐIỂM MỚI CỦA ĐỀ TÀI. 103 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1: Thang điểm SLEDAI …………………………………….1: Đặc điểm lâm sàng theo nhóm VTL và không VT.2: Đặc điểm lâm sàng của nhóm viêm thận Lupus .3: Đặc điểm xét nghiệm huyết học hai nhóm VTL và không VT .4: Đặc điểm cận lâm sàng của nhóm viêm thận Lupus .5: Liên quan giữa AnuAb và AC1qAb với Anti-dsDNA .6: Liên quan giữa AnuAb và AC1qAb với bổ thể .7: Tương quan giữa AnuAb với các dấu ấn miễn dịch khác .8: Tương quan giữa AC1qAb với các dấu ấn miễn dịch khác .9: Điểm SLEDAI trung bình thời điểm T0 .10: Thay đổi tỷ lệ dương tính các dấu ấn miễn dịch theo thời gian .11: Thay đổi nồng độ của các dấu ấn miễn dịch và điểm SLEDAI theo thời gian .12: Liên quan giữa tỷ lệ kháng thể dương tính với mức độ điểm SLEDAI .13: Liên quan giữa nồng độ các kháng thể với mức độ điểm SLEDAI ở T0 .14: Liên quan giữa nồng độ các kháng thể với mức độ điểm SLEDAI ở T3 .15: Liên quan giữa nồng độ các kháng thể với mức độ điểm SLEDAI ở T6 .16: Tương quan giữa nồng độ các kháng thể với điểm SLEDAI ở các lần xét nghiệm.17: Liên quan giữa tỷ lệ thay đổi dấu ấn miễn dịch với viêm thận .18: Liên quan giữa nồng độ các dấu ấn miễn dịch với viêm thận .19: Độ nhạy, độ đặc hiệu cho chẩn đoán viêm thận của các kháng thể.20: Các nhóm tổn thương giải phẫu bệnh thận .21: Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm tổn thương thận .22: Biểu hiện cận lâm sàng của tổn thương thận nhóm III và IV .23: Điểm hoạt động và mạn tính của tổn thương thận .24: Liên quan giữa nồng độ kháng thể với tổn thương thận nhóm III và IV .25: Tương quan giữa nồng độ kháng thể với điểm hoạt động và mạn tính của tổn thương thận. 70 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi khởi phát bệnh .2: Phân bố bệnh nhân theo giới .3: Đặc điểm lâm sàng chung bệnh Lupus .4: Đặc điểm xét nghiệm huyết học chung.5: Tương quan giữa Anti-dsDNA và điểm SLEDAI ở thời điểm sau điều trị 6 tháng.6: Tương quan giữa AnuAb và điểm SLEDAI ở thời điểm sau điều trị 6 tháng.7: Tương quan giữa AC1qAb và điểm SLEDAI ở thời điểm sau điều trị 6 tháng.8: Diện tích dưới đường cong ROC của AnuAb .9: Diện tích dưới đường cong ROC của AC1qAb .10: Diện tích dưới đường cong ROC của Anti-dsDNA.

67 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh của Lupus ban đỏ hệ thống .2: Sơ đồ cấu tạo của Nucleosome…………………………………….3: Sơ đồ biểu diễn C1q và IgG .1: Các bước làm xét nghiệm. 39 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống (LBĐHT - Systemmic Lupus Erythematosus) là một bệnh tự miễn mạn tính có kiểu hình lâm sàng đa dạng. Tần xuất bệnh LBĐHT có xu hướng tăng dần. Bệnh có thể bắt đầu ở mọi lứa tuổi, hay gặp nhất là phụ nữ 15-44 tuổi [1].

Trẻ em chiếm 15-20% tổng số bệnh nhân Lupus và bệnh thường nặng, cấp tính, hay gặp viêm thận (VT) đến 20-75% Lupus trẻ em [2]. LBĐHT diễn biến với những đợt tiến triển nặng lên và tổn thương thận diễn ra âm thầm, bất cứ khi nào mà không có triệu chứng báo trước, là yếu tố nguy cơ quan trọng đánh giá tiên lượng tử vong. Hiệu quả điều trị bệnh phụ thuộc vào phát hiện sớm, áp dụng phác đồ điều trị phù hợp với mức độ hoạt động của bệnh (MĐHĐ) cũng như tổn thương thận. Do vậy những yếu tố có giá trị đánh giá MĐHĐ và theo dõi VT vô cùng có ý nghĩa trong thực tiễn.

Bệnh LBĐHT đặc hiệu bởi sự xuất hiện một loạt các tự kháng thể (TKT) trong máu ngoại vi. Một TKT thay đổi nồng độ cùng với diễn biến bệnh, có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong dự đoán tổn thương cơ quan, đặc biệt tổn thương thận, là vô cùng lý tưởng cho điều trị, theo dõi, tiên lượng LBĐHT do tính chất đơn giản, không xâm nhập, có thể lặp lại, rẻ tiền và nhanh chóng. Đánh giá MĐHĐ cũng không hề đơn giản nhất là ở trẻ em. MĐHĐ được tính theo thang điểm, đánh giá dựa trên nhiều chỉ số, mất nhiều thời gian và cũng chưa có thang điểm chung thống nhất trên thế giới.

Tổn thương thận thể hiện qua các biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm máu và nước tiểu nhiều khi không tương ứng và kịp thời. Sinh thiết thận giúp chẩn đoán chính xác tổn thương mô bệnh học VT nhưng không thể làm thường xuyên. Các biện pháp thay thế sinh thiết thận để đánh giá VT đã được sử dụng như theo dõi nồng độ kháng thể kháng chuỗi kép DNA (Anti-dsDNA), bổ thể nhưng vẫn không đủ 2 để dự đoán đợt tiến triển VT [3]. Các nhà nghiên cứu cho rằng Anti-dsDNA nên được coi là một trong nhiều TKT được tìm thấy ở bệnh nhân LBĐHT, có giá trị giới hạn trong chẩn đoán, theo dõi hoạt động bệnh và dự báo đợt tiến triển bệnh [4].

Do đó, cần tìm một TKT khác có thể thay thế Anti-dsDNA. Gần đây, các nhà nghiên cứu đang tập trung nghiên cứu hai TKT có giá trị tương tự Anti-dsDNA là kháng thể kháng nucleosome (AnuAb) và kháng thể kháng C1q (AC1qAb). AnuAb là một dấu ấn miễn dịch có có độ nhạy, độ đặc hiệu cao cho chẩn đoán LBĐHT và có thể vượt trội Anti-dsDNA [5]. AC1qAb có tương quan với MĐHĐ và các đợt tiến triển VT trong Lupus [6].

Ở Việt Nam, một số nghiên cứu về AnuAb và AC1qAb trên LBĐHT người lớn cho thấy AnuAb có giá trị trong theo dõi MĐHĐ [7] và AC1qAb có liên quan đến viêm thận [8]. Tuy nhiên, giá trị của hai TKT này hiện chưa được khẳng định và cần nghiên cứu thêm trên các đối tượng khác nhau nhất là trẻ em, ở các vùng địa lý khác nhau nhằm nâng cao hiệu quả điều trị bệnh. Để tìm hiểu giá trị của AnuAb và AC1qAb trong đánh giá MĐHĐ và tổn thương thận ở bệnh nhi LBĐHT, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu mối liên quan giữa kháng thể kháng nucleosome và C1q với mức độ hoạt động của bệnh và tổn thương thận trong Lupus ban đỏ hệ thống trẻ em” với mục tiêu: 1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống ở trẻ em.

Phân tích mối liên quan giữa kháng thể kháng nucleosome và C1q với mức độ hoạt động của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống trẻ em theo thang điểm SLEDAI. Đánh giá mối liên quan giữa kháng thể kháng nucleosome và C1q với tổn thương thận trong Lupus ban đỏ hệ thống trẻ em. 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1. Dịch tễ học Lupus ban đỏ hệ thống Tỷ lệ LBĐHT rất khác nhau giữa các nước, các dân tộc, theo giới tính và thay đổi theo thời gian.

Tỷ lệ LBĐHT ở người da đen cao gấp 2,3 lần người da trắng [9]. Tỷ lệ hiện mắc LBĐHT trên 100000 dân dao động từ 3,2 – 70,4 trong các nghiên cứu ở châu Á, 46,7 – 161,0 dân châu Á di cư, 20,6 - 78,5 ở Nam Mỹ và 24,6-91,0 ở châu Âu [9]. Ở Mỹ, tỷ lệ hiện mắc LBĐHT là 143,7/100000 dân, trong đó 21,5% là viêm thận Lupus (VTL) với tỷ lệ hiện mắc VTL là 30,9/100000 dân [10]. Tỷ lệ mới mắc LBĐHT thấp nhất ở châu Phi và Ukraine là 0,3/100 000 người/năm [11].

Nữ chiếm 80-90% tổng số trường hợp Lupus [1]. LBĐHT trẻ em thường biểu hiện ở nữ sau tuổi dậy thì, với tuổi khởi phát trung bình là 12 tuổi. Tỷ lệ nam/nữ là 1/3 trước tuổi dậy thì, sau tuổi dậy thì là 1/9 [12]. Lupus người lớn gấp 10 lần trẻ em [13].

Bệnh ở trẻ em khởi phát nặng nề hơn, nhiều đợt tiến triển bệnh hơn,dễ dẫn đến tử vong gấp 2-3 lần so với người lớn [13].