Luận án tiến sĩ: Nghiên cứu đột biến gen IDH1/2 ở u tế bào thần kinh đệm lan tỏa người trưởng thành - ĐH Y Dược TP.HCM 2022

1 MỞ ĐẦU U tế bào thần kinh đệm lan tỏa là một trong những loại u có tiên lượng xấu và kết quả điều trị không khả quan đặc biệt là u tế bào thần kinh đệm ác tính. Theo nghiên cứu của tác giả Therese A. Dolecek từ năm 2005-2009 tại Mỹ, tỉ lệ sống sót sau 1 năm, 2 năm, 5 năm, 10 năm của UNBTKĐ lần lượt là: 35,7%, 13,6%, 4,7%, 2,3% [95]. Từ năm 2007 trở về trước, Tổ chức Y tế thế giới phân loại u não chủ yếu dựa vào kết quả giải phẫu bệnh và điều trị dựa trên cơ sở kết quả đọc giải phẫu bệnh [50].

Dựa trên phân loại u não năm 2007, u sao bào và u tế bào thần kinh đệm ít nhánh là hai nhóm khác nhau mặc dù hai loại u này có sự tương đồng và khác biệt lẫn nhau về lâm sàng, hình ảnh học, giải phẫu bệnh và gen. Tuy nhiên kết quả phụ thuộc chủ quan vào cách nhận xét của các nhà giải phẫu bệnh. Ngày nay với sự phát triển của sinh học phân tử chúng ta càng hiểu rõ bản chất, quá trình hình thành và phát triển của u. Do đó năm 2016 tổ chức y tế thế giới đã phối hợp các tiêu chuẩn tế bào học và các dấu ấn sinh học phân tử để đưa ra bảng phân loại u của hệ thần kinh trung ương trong đó có UTBTKĐLT.

Dựa trên bảng phân loại này thì u tế bào thần kinh đệm lan tỏa sẽ được phân loại không chỉ dựa vào mô học mà còn dựa và tình trạng đột biến gen. U sao bào dựa vào đột biến gen IDH1/2, UTBTKĐIN dựa vào cả đột biến đồng mất đoạn NST 1p/19q và đột biến IDH1/2. Các u tế bào thần kinh đệm lan tỏa đường giữa đa phần xảy ra ở trẻ em thì dựa vào đột biến gen H3-K27M [10], [42]. Tình trạng đột biến gen IDH1/2 và đột biến đồng mất đoạn 1p/19q không chỉ góp phần phân loại bệnh mà còn giúp tiên lượng thời gian sống còn của bệnh nhân.

Những bệnh nhân bị u sao bào có đột biến gen IDH1/2 và u tế bào thần kinh đệm ít nhánh có đột biến gen 1p/19q có thời gian sống còn cao hơn so với những bệnh nhân không có đột biến gen. Những bệnh nhân có độ ác tính 2 cao hơn nhưng có đột biến gen IDH1/2 có thời gian sống còn lâu hơn so với độ ác tính thấp nhưng không có đột biến gen IDH1/2. Điều trị u tế bào thần kinh đệm lan tỏa độ ác tính thấp và độ ác tính cao cũng đã dựa vào đột biến gen [100]. Như vậy vai trò của gen rất quan trọng, đột biến gen giúp chẩn đoán phân loại và tiên lượng điều trị cho u tế bào thần kinh đệm lan tỏa.

Hiện nay ở Việt Nam, phân loại và điều trị u tế bào thần kinh đệm vẫn chủ yếu dựa vào kết quả mô học. Chỉ có một công trình nghiên cứu về đột biến gen IDH1 bằng phương pháp PCR-ASO với cỡ mẫu 33 trường hợp u sao bào [1]. Tuy nhiên nghiên cứu này chỉ dừng lại ở mức phát hiện về mặt kỹ thuật chứ không khảo sát về tỉ lệ trong dân số và các yếu tố lâm sàng liên quan đến loại đột biến này. Chính vì thế chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu này với mục tiêu nghiên cứu như sau.

3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Xác định tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 ở những bệnh nhân bị u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ≥ 18 tuổi. Xác định mối liên quan giữa đột biến gen IDH1/2 với các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng. Xác định tiên lượng sống còn và mối liên quan giữa sống còn với đột biến IDH1/2 và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng khác.

4 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về u tế bào thần kinh đệm lan tỏa 1. Định nghĩa u tế bào thần kinh đệm lan tỏa theo tổ chức y tế thế giới năm 2016 Theo hệ thống phân loại mới nhất của tổ chức y tế thế giới năm 2016 UTBTKĐLT bao gồm u sao bào độ II, độ III, UTBTKĐIN độ II, độ III, UNBTKĐ và u tế bào thần kinh đệm ở trẻ em [51]. Với cách tiếp cận này đã loại bỏ những u sao bào có sự phát triển khu trú hơn, không có đột biến gen IDH1/2 và thường có đột biến gen BRAF (như là u sao bào lông, u sao bào mỡ vàng đa hình) hoặc các đột biến TSC1/TSC2 (như là u sao bào tế bào khổng lồ dưới ống nội tủy).

Nói cách khác u sao bào lan tỏa và u tế bào thần kinh đệm ít nhánh giống nhau về mặt bệnh học thì hợp lý hơn là giữa u sao bào lông và u sao bào lan tỏa [51]. U sao bào độ II và độ III được phân loại thành u sao bào đột biến gen IDH1/2, u sao bào kiểu gen IDH1/2 bình thường, và u sao bào không phân loại về di truyền. UNBTKĐ được phân thành 3 loại: UNBTKĐ có đột biến gen IDH1/2, UNBTKĐ không có đột biến gen IDH1/2 và UNBTKĐ không phân loại về di truyền. UNBTKĐ có đột biến gen IDH1/2 thường gặp ở bệnh nhân trẻ tuổi (30 tuổi) và chiếm khoảng 10%, trong khi loại không đột biến gen thường gặp ở bệnh nhân lớn tuổi hơn (55 tuổi) và chiếm khoảng 90% các trường hợp [76].

UTBTKĐIN: chẩn đoán u này đòi hỏi xác định cả đột biến gen IDH1/2 liên kết với đột biến đồng mất đoạn nhiễm sắc thể 1p/19q. Trong trường hợp 5 không kiểm tra được gen hoặc không có kết luận về gen thì cũng được xếp vào loại không xác định. Mẫu mô Mô bình thường Mô không tăng sinh Mô di căn Mô u nguyên phát không phải tế bào đệm U tế bào đệm U tế bào đệm U sao bào U tế bào U tế bào đệm U đệm-thần kinh lan tỏa khác nội tủy khác hỗn hợp khác WHO U sao U hỗn U tế bào thần kinh bào hợp đệm ít nhánh U hạch thần kinh, u Angiocentric U sao bào U tế bào dưới thần kinh đệm dạng glioma, u tế lông, u sao bào ống nội tủy, u hoa hồng của não thất I bào đệm dạng khổng lồ dưới tế bào ống nội tư, u đệm thần kinh dây sống của ống nội tủy tủy lông nhầy dạng nhú, u hạch thần não thất III kinh thoái sản U hỗn hợp sao U tế bào thần U sao bào U tế bào ống bào-thần kinh kinh đệm ít U sao bào mỡ II lan tỏa độ nội tủy độ ác đệm ít nhánh độ nhánh độ ác vàng đa hình ác thấp thấp ác thấp thấp U hỗn hợp sao U tế bào thần U sao bào mỡ U sao bào bào-thần kinh kinh đệm ít U tế bào ống III vàng đa hình Astroblastoma thoái sản đệm ít nhánh nhánh thoái nội tủy thoái sản thoái sản sản U nguyên bào IV thần kinh đệm Hình 1. Phân loại u tế bào đệm của hệ thần kinh trung ương “Nguồn: Arie Perry, 2016” [66] 6 Chẩn đoán u hỗn hợp sao bào và u tế bào thần kinh đệm ít nhánh không được khuyến khích trong phân loại u của hệ thần kinh trung ương năm 2016.

Các trường hợp nghi ngờ u sao bào hoặc u thần kinh đệm ít nhánh được kiểm tra xác định đột biến gen IDH1/2 hoặc 1p/19q và xếp loại là u sao bào hoặc u tế bào thần kinh đệm ít nhánh. U sao bào lan tỏa ở trẻ em: Trước đây u sao bào lan tỏa ở trẻ em được xếp chung với người lớn. Hiện nay thông tin về đột biến gen ở u sao bào lan tỏa trẻ em cho phép tách riêng biệt 2 nhóm này ra. U xảy ra ở trẻ em thường đặc trưng bởi đột biến gen K27M trên histone H3 gen H3F3A hoặc ít gặp hơn trên gen HIST1H3B.

U sao bào lan tỏa ở trẻ em là u lan tỏa thường gặp ở đường giữa như cầu não, đồi thị, tủy sống. Những u này định nghĩa một thực thể mới là u thần kinh đệm lan tỏa đường giữa, đột biến gen H3-K27M [76]. Dịch tễ U sao bào là u não nguyên phát trong trục phổ biến nhất. Tại Mỹ từ năm 2006 đến 2010 khoảng 16.000 ca mới mắc mỗi năm, trung bình 1,4 bệnh mới mắc/1 triệu dân mỗi năm [95].

U sao bào lan tỏa độ II có đỉnh của tần suất bệnh là 30-40 tuổi, 10% ≤20 tuổi, 60% từ 20-45, và 30% ≥ 45 tuổi, các u sao bào độ ác tính cao hơn thì tuổi cao hơn [27]. Phân độ theo giải phẫu bệnh Phân độ u sao bào vẫn còn gây nhiều tranh cãi do các nguyên nhân sau: - Lỗi lấy mẫu: ở các khu vực khác nhau trong cùng một khối u có thể có độ ác tính khác nhau. - Sự chuyển độ ác tính: khối u có xu hướng tiến triển chuyển độ ác tính trong nhiều tháng hoặc nhiều năm. 7 - Tiêu chuẩn mô học ảnh hưởng tiên lượng bao gồm: tế bào, sự hiện diện của các tế bào khổng lồ, sự mất biệt hóa, sự phân bào, tăng sinh mạch có hoặc không có sự tăng sinh nội mô, hoại tử, và tạo hàng rào giả.

- Ngoài mô học, các vấn đề ảnh hưởng lâm sàng và tiên lượng không phải là yếu tố của các hệ thống phân loại bao gồm: tuổi bệnh nhân, độ lan rộng khối u, vị trí khối u, đặc biệt liên quan đến các cấu trúc quan trọng. Xu hướng hiện nay là sử dụng một trong hai hệ thống khác nhau: phân loại của WHO hoặc hệ thống St. Anne-Mayo như bảng sau Bảng 1. Sự tương quan giữa hệ thống St.

Anne-Mayo với hệ thống WHO WHO St. Anne-Mayo Phân Tên gọi Phân độ Tiêu chuẩn mô học độ I U sao bào lông U sao bào lan U sao bào 1 tiêu chuẩn: thường là nhân không điển II tỏa độ II hình U sao bào thoái U sao bào 2 tiêu chuẩn: nhân không điển hình + hoạt III sản độ III động phân bào 3 tiêu chuẩn: nhân không điển hình + hoạt U sao bào IV UNBTKĐ động phân bào + tăng sinh mạch máu độ IV và/hoặc hoại tử. Kros, 2011”[41] Phân loại WHO năm 2016 đã đưa di truyền học phân tử u tế bào đệm vào như đã đề cập ở phần định nghĩa. Khả năng chuyển độ và lan rộng của u sao bào a.

Sự chuyển độ U sao bào lan tỏa có khả năng chuyển độ từ u sao bào độ ác tính thấp lên độ ác tính cao hơn. Các u sao bào độ ác tính thấp có xu hướng chuyển đổi ác 8 tính nhanh hơn (tăng gấp 6 lần) khi được chẩn đoán sau 45 tuổi so với khi được chẩn đoán sớm hơn. U sao bào dạng phồng bào có xu hướng chuyển độ nhanh hơn u sao bào lông.