Luận án tiến sĩ nghiên cứu kết quả điều trị ung thư đại tràng di căn bằng hóa ch

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Trên thế giới, ung thƣ đại trực tràng là bệnh lý thƣờng gặp, đứng hàng thứ 3 ở nam và hàng thứ 2 ở nữ trong tổng số các bệnh ung thƣ. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc ung thƣ đại trực tràng đứng hàng thứ 4 ở nam và hàngd thứ 6 ở nữ. Bệnh có xu hƣớng tăng lên trong những năm gần đây [0], [2], [3]. Cho đến nay, tuy có rất nhiều tiến bộ trong tầm soát, chẩn đoán bệnh cũng nhƣ sự hiểu biết của ngƣời dân về bệnh này nhƣng vẫn có khoảng 20- 40% ung thƣ đại tràng đã di căn tại thời điểm chẩn đoán [2],[3].

Điều trị ung thƣ đại tràng (UTĐT) di căn còn nhiều khó khăn, với thời gian sống thêm trung bình là 16-25 tháng và tỷ lệ sống sau 5 năm là 11% [4]. Mặc dù có nhiều loại thuốc mới ra đời, bao gồm các thuốc điều trị đích (Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab), cải thiện hiệu quả điều trị bệnh UTĐT di căn nhƣng chi phí điều trị còn quá cao và chƣa phù hợp với điều kiện kinh tế của đại đa số bệnh nhân ung thƣ ở Việt Nam hiện nay. Vì lý do đó, ở các nƣớc đang phát triển, số lƣợng bệnh nhân đƣợc sử dụng các loại thuốc này còn ít, nhiều bệnh nhân phải bỏ dở điều trị vì lý do tài chính. Do vậy, tại thời điểm hiện tại, 5Fluoropyrimidines, Oxaliplatin và Irinotecan vẫn là 3 loại thuốc “xƣơng sống” trong điều trị ung thƣ đại tràng di căn.

Kết quả các phân tích gộp cho thấy thời gian sống thêm của bệnh nhân UTĐT di căn liên quan một cách có ý nghĩa thống kê với sự sử dụng cả 3 loại thuốc này trong tổng thời gian điều trị của ngƣời bệnh [5]. Hiện nay, tại nhiều cơ sở điều trị, ba loại thuốc này đƣợc sử dụng một cách lần lƣợt theo từng bƣớc qua các phác đồ hai thuốc (Oxaliplatin + 5FU/LV(Xeloda): FOLFOX/XELOX, Irinotecan + 5FU/LV(Xeloda): FOLFIRI/XELIRI). Tuy nhiên, với cách sử dụng này thì không phải 100% số bệnh nhân UTĐT đƣợc LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 2 điều trị với cả 3 loại thuốc do bỏ dở điều trị vì thể trạng không cho phép điều trị bƣớc 2. Điều này đã hạn chế hiệu quả điều trị bệnh.

Vì vậy, ý tƣởng điều trị cả ba thuốc ngay từ bƣớc một đã manh nha từ hơn 10 năm trƣớc. Năm 2002, hai nghiên cứu pha II đầu tiên đã báo cáo hiệu quả và mức độ an toàn của phác đồ kết hợp Oxaliplatin/Irinotecan/5FULV (FOLFOXIRI) ở ngay bƣớc một [6]. Tiếp sau đó, nhiều nghiên cứu pha III đã đƣợc thực hiện với kết quả khả quan của phác đồ này. Chính vì thế, từ 2010, phác đồ này đã đƣợc đƣa vào khuyến cáo điều trị của tổ chức NCCN.

Tại Việt Nam, FOLFOXIRI dần đƣợc đƣa vào áp dụng tại một số cơ sở chuyên khoa ung bƣớu do hiệu quả và tính khả thi của phác đồ. Tuy nhiên, cho tới hiện nay, chƣa có một nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả cũng nhƣ độc tính của phác đồ. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu kết quả điều trị ung thƣ đại tràng di căn bằng hóa chất phác đồ FOLFOXIRI” với hai mục tiêu sau: 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư đại tràng di căn không còn khả năng phẫu thuật triệt căn.

Đánh giá kết quả và độc tính của phác đồ FOLFOXIRI trong điều trị ung thư đại tràng di căn. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. DỊCH TỄ HỌC UNG THƢ ĐẠI TRÀNG 1. Trên thế giới Theo Globocan 2012, ung thƣ đại trực tràng đứng hàng thứ 3 ở nam với 746 000 ca mới mắc, 374 000 ca tử vong, chiếm 10% tổng số các loại ung thƣ, đứng hàng thứ 2 ở nữ với 614 000 ca mới mắc, 320 000 ca tử vong, chiếm 9,2% tổng số các loại ung thƣ.

Tỷ lệ mắc bệnh có sự khác nhau giữa các nƣớc trên thế giới với 55% số ca mắc mới xảy ra ở các nƣớc công nghiệp phát triển, liên quan đến chế độ ăn nhiều protein động vật và ít chất xơ. Tỷ lệ mắc cao nhất ở Australia/New Zealand (44,8/100 000 dân ở nam và 32,2/100 000 dân ở nữ), cao gấp 10 lần so với tỷ lệ này ở các nƣớc Tây Phi (4,5/100 000 dân ở nam và 3,8/100 000 dân ở nữ) [1], [2]. Ở Việt Nam - Nam giới: bệnh đứng hàng thứ tƣ, sau ung thƣ phổi, gan và dạ dày, với tỷ lệ mắc mới là 11,5/100 000 dân và tỷ lệ tử vong là 8/100 000 dân. - Nữ giới: bệnh đứng hàng thứ 6, sau ung thƣ vú, phổi, gan, cổ tử cung và dạ dày, với tỷ lệ mắc mới là 9/100 000 dân và tỷ lệ tử vong là 6,1/100 000 dân [1], [3].

ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC UNG THƢ BIỂU MÔ ĐẠI TRÀNG 1. Phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô đại tràng Theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2010, phân loại mô bệnh học của ung thƣ biểu mô đại tràng nhƣ sau [9]. + Ung thƣ biểu mô tuyến: - Ung thƣ biểu mô tuyến dạng mắt sàng LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 4 - Ung thƣ biểu mô thể tủy - Ung thƣ biểu mô thể vi nhú - Ung thƣ biểu mô tuyến chế nhày - Ung thƣ biểu mô tuyến dạng khía - Ung thƣ biểu mô tế bào nhẫn + Ung thƣ biểu mô tuyến vảy + Ung thƣ biểu mô tế bào hình thoi + Ung thƣ biểu mô tế bào vảy + Ung thƣ biểu mô không biệt hóa Hình 1. Ung thư biểu mô tuyến biệt Hình 1.

Ung thư biểu mô tuyến kém hóa cao (nguồn Carolyn, 2000 [10]) biệt hóa (nguồn Carolyn, 2000 [10]) LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Ung thư biểu mô tuyến biệt Hình 1. Ung thư biểu mô tuyến nhầy hóa vừa (nguồn Carolyn, 2000 [10]) (nguồn Carolyn, 2000 [10]) 1. Ung thư biểu mô tuyến Đây là loại rất hay gặp, chiếm tỷ lệ 90 – 95% trong tổng số các ung thƣ của đại tràng [3].

+ Tổn thƣơng đại thể: hình thể u gồm: - Thể sùi: khối u sùi vào lòng ống tiêu hóa. Mặt u không đều, chia thành nhiều thùy, nhiều múi, màu sắc loang lổ, chân rộng, nền cứng. - Thể sùi loét: u sùi vào lòng trực tràng, mật độ mủn, dễ rụng, chảy máu, hoại tử trung tâm, tạo giả mạc, lõm xuống tạo thành ổ loét ở giữa u. - Thể loét: khối u là một ổ loét với đáy sâu, lõm vào lòng trực tràng, màu đỏ thẫm hoặc có giả mạc hoại tử mủn ở giữa, bờ ổ loét không đều phát triển gồ lên, có thể sần sùi, dễ chảy máu khi đụng chạm.

- Thể thâm nhiễm: hiếm gặp. Tổn thƣơng lan tỏa thƣờng phát triển nhanh theo chiều dày theo chu vi làm chít hẹp toàn bộ khẩu kính đại trực tràng. Thành đại trực tràng chắc, cứng đỏ. + Tổn thƣơng vi thể: Ung thƣ biểu mô tuyến đƣợc tạo thành bởi các biểu mô dạng trụ hoặc dạng cột với sự biệt hóa ở các mức độ khác nhau.

Các tế bào ung thƣ bị biến dạng, sẫm màu hơn, kích thƣớc thay đổi. Nhân tế bào LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 6 tăng sắc, nhiều phân bào và có những phân bào bất thƣờng. Nhiều hạt nhân, hạt nhân không đều. Thay đổi hình thái, số lƣợng của nhiễm sắc thể.

Bào tƣơng ƣa kiềm. Các tế bào ung thƣ xâm lấn màng đáy, mô đệm, xâm lấn vào thành trực tràng, lan tràn xâm lấn vào hạch bạch huyết, vào mạch máu. Một số thể mô bệnh học của ung thư biểu mô tuyến đại tràng + Ung thƣ biểu mô tuyến chế nhày: tỷ lệ loại mô bệnh học này dao động từ 2,4% - 8,2%, ở châu Phi tỷ lệ này lên đến 30% [3]. Loại ung thƣ này chứa một lƣợng lớn chất nhày ngoại bào có mặt trong u.

Phân loại của tổ chức Y tế Thế giới còn tách riêng một thể hiếm gặp khác là ung thƣ biểu mô tế bào nhẫn, loại này có chứa chất nhày nội bào, đẩy nhân tế bào lệch về một phía. + Ung thƣ biểu mô tuyến kém biệt hóa: không còn các cấu trúc tuyến và không còn các đặc điểm khác ví dụ nhƣ chế tiết nhày. Phân độ mô học ung thư biểu mô tuyến đại tràng Dựa trên sự hình thành cấu trúc tuyến của tổ chức ung thƣ, ung thƣ biểu mô tuyến đại trực tràng thƣờng đƣợc chia thành 3 mức độ mô học [11]: - Biệt hóa cao: trên 95% khối u hình thành cấu trúc tuyến - Biệt hóa vừa: 50%-95% khối u có cấu trúc tuyến - Biệt hóa kém: dƣới 50% khối u có cấu trúc tuyến 1. CHẨN ĐOÁN UNG THƢ ĐẠI TRÀNG DI CĂN 1.

Lâm sàng Triệu chứng cơ năng + Ỉa máu: Đây là triệu chứng quan trọng báo hiệu ung thƣ đại tràng. Bệnh nhân có thể đi ngoài ra máu đỏ tƣơi hoặc máu lợt nhƣ máu cá khi ở đại tràng trái, phân đen, màu bã cà phê khi ở đại tràng phải, có mùi rất hôi. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 7 + Rối loạn lƣu thông ruột: đây là dấu hiệu sớm và là dấu hiệu báo động ung thƣ nhƣng hay bị để muộn. Bệnh nhân có khi bị táo bón, bị ỉa lỏng, hoặc xen kẽ cả táo bón và ỉa lỏng.

+ Đau bụng: là một dấu hiệu phổ biến trong quần thể dân cƣ. Ở giai đoạn sớm, dấu hiệu đau bụng có giá trị chẩn đoán thấp do có rất nhiều nguyên nhân khác cùng gây đau bụng. Trong trƣờng hợp muộn, đau thƣờng liên quan tới bán tắc ruột, tắc ruột hoặc do u xâm lấn tổ chức xung quanh, do thủng gây viêm phúc mạc, tổn thƣơng lan tràn ổ phúc mạc. + Hội chứng bán tắc ruột kiểu Koenig (chƣớng bụng, đau quặn, khi đánh hơi thì hết) hay gặp ở các khối u đại tràng phải.

+ Hội chứng tắc ruột hay gặp ở ung thƣ đại tràng trái. + Hội chứng lỵ: mót rặn, đau quặn, đi ngoài phân nhày mũi hay gặp ở ung thƣ đại tràng Sigma. Tiền sử gia đình: Hƣớng dẫn thực hành của các tổ chức phòng chống ung thƣ trên thế giới hiện nay khuyên nên đi khám bác sỹ chuyên khoa nếu có các triệu chứng đại trực tràng mà ít nhất 2 ngƣời thân trong gia đình thuộc thế hệ trƣớc bị ung thƣ đại trực tràng hoặc một ngƣời mắc bệnh trƣớc 45 tuổi. Triệu chứng thực thể + Khối u trên thành bụng, vùng chậu: do u to xâm lấn thành bụng, vùng chậu.

+ Gan to do di căn gan, sờ thấy gan dƣới bờ sƣờn kèm vàng da. + Bụng lổn nhổn do di căn phúc mạc kèm theo có dịch cổ trƣớng. + Hạch ngoại vi di căn: thƣờng là hạch thƣợng đòn trái.