Luận án: Điều trị Ung thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ giai đoạn IIIB-IV bằng hóa trị

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) là bệnh ung thư phổ biến và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Theo thống kê năm 2012, trên toàn thế giới, tổng số người mới mắc các bệnh ung thư nói chung khoảng 14,1 triệu thì ung thư phổi chiếm 1,8 triệu (13%), số bệnh nhân tử vong hàng năm do các bệnh ung thư là 8,2 triệu thì UTP chiếm 1,6 triệu (19,4%). Tiên lượng sống của ung thư phổi rất xấu, tỷ lệ sống thêm toàn bộ cho các giai đoạn sau 5 năm chỉ khoảng 18%. Với tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong cao, cho đến nay ung thư phổi vẫn luôn là thách thức lớn, là vấn đề sức khỏe đáng quan tâm của hầu hết các quốc gia trên thế giới [1],[2],[3].

Về thực hành lâm sàng, UTP chia làm 2 nhóm chính là ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) chiếm khoảng 15% và ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 85%. Hai nhóm bệnh này có tiên lượng và phương pháp điều trị khác nhau. UTPKTBN có tiên lượng tốt hơn và có nhiều lựa chọn điều trị hơn [4], [5], [6]. Điều trị UTPKTBN là tổng hợp của các phương pháp bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, liệu pháp toàn thân (hóa trị, điều trị đích, điều trị miễn dịch), chăm sóc triệu chứng.

Việc điều trị này tùy thuộc vào các giai đoạn và thể trạng chung của người bệnh [7],[8],[9]. Cho đến nay với UTPKTBN giai đoạn IV và giai đoạn IIIB không có chỉ định hóa xạ trị triệt căn thì tùy vào tình trạng toàn thân, thể giải phẫu bệnh, kết quả đột biến gen, phương pháp điều trị bước đầu có thể là hóa trị, điều trị đích hoặc miễn dịch. Với những tiến bộ không ngừng về sinh học phân tử các phương pháp điều trị đích, điều trị miễn dịch ngày càng chứng minh được tính ưu việt về kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ cũng như sống thêm không tiến triển cho các bệnh nhân giai đoạn muộn mà độc tính thường ít gặp hơn so với hóa trị. Tuy nhiên, các phương pháp này chỉ có thể áp dụng trên một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân với những chỉ định cụ thể: Thuốc kháng TKI như erlotinib, 2 gefitinif chỉ định cho những bệnh nhân có đột biến gen EGFR, thể trạng già yếu PS 2, crizotinib chỉ định cho đột biến ALK dương tính hay kháng thể kháng PD - 1 và PD - L1 ở những bệnh nhân có PD L1 ≥ 50%, thuốc kháng sinh mạch bevacizumab chỉ định cho thể mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến.

Ngoài ra, chi phí điều trị bằng những phương pháp này còn khá cao so với thu nhập của người Việt Nam. Vì vậy, hóa trị toàn thân cho đến nay vẫn là lựa chọn chính trong điều trị bước đầu cho bệnh nhân này. Hóa chất điều trị cho giai đoạn này là các phác đồ phối hợp có platinum. Trước đây phác đồ cisplatin - etoposide được coi là phác đồ chuẩn trong điều trị cho UTPKTBN giai đoạn muộn.

Tuy nhiên kể từ những năm 2000, một số hoạt chất mới ra đời cho hiệu quả cao hơn, tăng tỷ lệ đáp ứng và kéo dài thời gian sống thêm khi phối hợp với platinum như paclitaxel, docetaxel, gemcitabin, vinorelbine và pemetrexed [10], [11], [12]. Tại Việt Nam phác đồ paclitaxel - cisplatin là một trong số các phác đồ đã được đưa vào sử dụng trên lâm sàng. Với ưu điểm chu kỳ điều trị mỗi 3 tuần 1 lần so với các phác đồ khác 1 tuần 1 lần, do vậy rất thuận tiện cho những bệnh nhân ở xa bệnh viện có thể giảm bớt các chi phí về đi lại, ăn ở. Mặc dù vậy, hiệu quả điều trị và độc tính của phác đồ này trên bệnh nhân Việt Nam cho đến nay vẫn chưa được tác giả nào trong nước nghiên cứu và đánh giá.

Xuất phát từ thực tế lâm sàng đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB, IV bằng hóa trị phác đồ cisplatin kết hợp với paclitaxel hoặc etoposide” với hai mục tiêu sau: 1. Đánh giá kết quả điều trị hóa chất phác đồ cisplatin kết hợp với paclitaxel hoặc etoposide trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB, IV tại Bệnh viện K trung ương giai đoạn 2009 - 2013. Đánh giá tác dụng không mong muốn của hai phác đồ trên. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.

Tình hình mắc bệnh và tử vong của ung thư phổi 1. Trên thế giới Ung thư phổi là ung thư phổ biến nhất trên thế giới trong các thập niên vừa qua. Theo ghi nhận của Globocan, năm 2012, ước đoán số ca mới mắc trên toàn thế giới là 1,8 triệu ca chiếm 12,9% tổng số ca mắc do ung thư, 58% bệnh xuất hiện tại những nước kém phát triển [2],[13],[14]. Tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi cao nhất ở Trung và Đông Âu 53,5/100.000 và Đông Á là 50,4/100.

Tỷ lệ thấp được ghi nhận ở Trung và Tây Phi (2,0 và 1,7/100. Đây cũng là bệnh phổ biến nhất ở nam giới (1,2 triệu ca, chiếm 16,7% tổng số các ca ung thư). Ở phụ nữ, tỷ lệ mắc nhìn chung thấp hơn nam giới và có sự khác biệt ít về vùng địa lý, chủ yếu do yếu tố phơi nhiễm với khói thuốc lá. Tuy vậy, tỷ lệ mới mắc cao nhất ở Bắc Mỹ 33,8/100.000 và Bắc Âu 23,7/100.

Tỷ lệ tương đối cao gặp ở Đông Á (19,2/100.000) và tỷ lệ thấp nhất gặp Tây và Trung Phi (1,1/100. Ung thư phổi là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do các bệnh ung thư trên thế giới [16]. Cũng theo báo cáo Globocan, năm 2012 có 1,59 triệu ca tử vong do ung thư phổi trên toàn cầu chiếm 19,4% tổng số ca tử vong do ung thư [2]. Ở Mỹ, năm 2017, ước tính có 225,500 ca mới mắc (116,990 nam giới và 105,510 nữ giới) và 155.870 ca tử vong (84.590 nam giới và 71.

Theo thống kê của SEER (Chương trình theo dõi, dịch tễ và kết quả của Viện Ung thư Quốc gia Hoa kỳ) thì chỉ 18% bệnh nhân được chẩn đoán ung thư phổi sống quá 5 năm [3]. Tại Việt Nam Tại Việt Nam theo ghi nhận ung thư giai đoạn 2001 - 2004, tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi ở nam giới tại Hà Nội là 40,2/100.000 và ở nữ giới là 10,6/100. Giai đoạn 2004 - 2008, tỷ lệ này ở nam là 39,9/100.000 và nữ là 13,2/100. Ung thư phổi ngày càng tăng, năm 2012, theo ghi nhận của Globocan, ở Việt Nam, ung thư phổi là bệnh đứng đầu cho cả hai giới.

Tổng số bệnh nhân mắc mới 125.000 ca (nam giới chiếm 70.6000 ca và nữ giới chiếm 54.500 ca), tử vong 97. Ung thư phổi mắc hàng thứ nhất đối với nam giới, tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi là 41,1/100.000 và xếp thứ hai đối với nữ giới sau ung thư vú với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 12,2/100. Tỷ lệ mới mắc ung thư phổi tăng dần theo tuổi. Tuổi thường gặp từ 40 - 79 tuổi, nhóm tuổi mắc cao nhất 50 - 69 tuổi chiếm tỷ lệ hơn 50% [17],[18],[19].

Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ 1. Hút thuốc lá Là nguyên nhân quan trọng nhất gây ung thư phổi, ước đoán 90% bệnh nhân bị ung thư phổi nguyên nhân do hút thuốc lá. Nguy cơ phát triển thành ung thư phổi ở người hút thuốc lá 1 bao/ ngày trong 40 năm cao gấp 20 lần người không hút thuốc lá. Yếu tố này làm tăng nguy cơ ung thư phổi nếu kéo dài thời gian hút thuốc và kết hợp với những yếu tố nguy cơ khác như yếu tố gen sinh ung thư, asbetose [21].

Các yếu tố nguy cơ khác Điều trị tia xạ Xạ trị có thể làm tăng nguy cơ ung thư phổi thứ phát trên bệnh nhân đã được điều trị bệnh ung thư khác. Nguy cơ tăng này gặp trong một số bệnh như u lympho ác tính Hodgkin và ung thư vú. 5 Lorigan P và cộng sự đã có một báo cáo hệ thống về các nghiên cứu biến chứng kéo dài sau điều trị của u lympho ác tính Hodgkin xuất bản tại Anh từ năm 1985. Những nghiên cứu này đã chỉ ra tăng nguy cơ ung thư phổi có ý nghĩa ở những bệnh nhân được điều trị bệnh u lympho ác tính Hodgkin với chỉ số nguy cơ tương đối 2,6 - 7.0 và nguy cơ này có thể tăng chậm sau 20-25 năm.

Cả hóa trị và xạ trị đều góp phần làm tăng nguy cơ, không những thế còn cộng hưởng khi phối hợp hai phương pháp điều trị này với nhau. Trong một nghiên cứu thuần tập quan sát trên 7408 bệnh nhân ung thư vú trong đó 5695 bệnh nhân xạ trị và 1713 bệnh nhân không xạ trị. Nhóm bệnh nhân xạ trị có 2,25% bệnh nhân có ung thư phổi và nhóm không xạ trị có 0,23% phát triển ung thư phổi. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê [22].

Các chất độc từ môi trường Các yếu tố từ môi trường bao gồm phơi nhiễm với hút thuốc lá thụ động, asbestos, radon, kim loại (arsenic, chromium, nickel), phóng xạ ion hóa, hydrocarbon thơm đa vòng làm tăng nguy cơ phát triển ung thư phổi. Xơ phổi Xơ phổi không rõ căn nguyên được coi là nguyên nhân gây tăng ung thư phổi gấp bảy lần so với bệnh nhân không có bệnh này. Điều này được chỉ ra trong nghiên cứu của tác giả Hubbarb R (2000) khi tiến hành nghiên cứu thuần tập trên 890 bệnh nhân có bệnh xơ phổi không rõ căn nguyên so sánh với 5884 bệnh nhân nhóm chứng được rút hồ sơ từ Cơ quan lưu trữ dữ liệu thực hành nghiên cứu Anh quốc (United Kingdom General Practice Research Database). Thấy rằng tăng ung thư phổi ở những bệnh nhân xơ phổi viêm phế nang không rõ căn nguyên.

Và cũng qua nghiên cứu này thấy rằng 2 yếu tố hút thuốc lá và xơ phổi viêm phế nang không rõ nguyên phát là 2 yếu tố nguy cơ độc lập nhau trong mối liên quan với ung thư phổi [23]. 6 Nhiễm HIV Tỷ lệ mắc ung thư phổi ở những người mắc HIV cao hơn nhóm chứng không mắc HIV. Theo một nghiên cứu hồi cứu ca bệnh trên 75 bệnh nhân nhiễm HIV mắc ung thư phổi cho thấy bệnh nhân trẻ mắc cao hơn so với bệnh nhân mắc ung thư phổi không có HIV. Ngoài ra, các đặc điểm khác như giai đoạn và phân loại mô bệnh học không có sự khác biệt [24].

Các yếu tố về gia đình, gen Cho đến nay yếu tố về gen di truyền vẫn chưa được tìm hiểu hết trong ung thư phổi. Tuy nhiên, qua một phân tích tổng hợp 28 nghiên cứu bệnh chứng và 17 nghiên cứu thuần tập quan sát người ta đã nhận thấy có sự liên quan giữa yếu tố gia đình và ung thư phổi.