Luận án tiến sĩ: Điều trị di căn gan trong ung thư đại trực tràng bằng đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp hóa chất toàn thân

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại trực tràng là một bệnh lý ác tính thường gặp. Theo thống kê của tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu Globocan năm 2012, UTĐTT đứng hàng thứ ba trong số các ung thư ở nam và đứng hàng thứ hai ở nữ.000 ca tử vong do bệnh ung thư này, chiếm 8,5% tất cả các nguyên nhân tử vong do ung thư. Tại Việt Nam, theo số liệu ghi nhận tại sáu vùng địa lý giai đoạn 2004-2010, UTĐTT đứng hàng thứ tư ở nam và thứ hai ở nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 19,0 và 14,7/ 100. Mỗi năm có khoảng 8700 bệnh nhân mắc mới và 5900 trường hợp tử vong [1], [2].

Do đặc điểm giải phẫu, hệ thống tĩnh mạch của đại trực tràng đổ về gan, nên tỷ lệ di căn gan của UTĐTT là rất cao. Ước tính có 20-25% bệnh nhân UTĐTT được phát hiện di căn gan cùng với thời điểm chẩn đoán u nguyên phát và cũng khoảng 20-30% số trường hợp tiến triển di căn gan trong vòng 3 năm sau điều trị triệt căn ban đầu. Di căn gan được coi là nguyên nhân gây tử vong chính trong bệnh này [3], [4], [5], [6]. Những bệnh nhân UTĐTT di căn gan mà không có di căn ngoài gan thì phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ u nguyên phát và tổn thương di căn gan được coi là điều trị triệt căn.

Tuy nhiên, chỉ có khoảng 20% các bệnh nhân còn khả năng phẫu thuật, khi tổn thương di căn còn đơn độc hoặc khu trú [5]. Đối với bệnh nhân di căn không còn khả năng phẫu thuật triệt căn, thì hóa chất toàn thân là điều trị tiêu chuẩn. Trong đó, FOLFOX4 và FOLFIRI là những phác đồ được sử dụng rộng rãi và đã được chứng minh hiệu quả về kéo dài thời gian sống thêm trong nhiều nghiên cứu [7] [8] [9]. Trong hơn một thập kỷ qua, đã có nhiều tiến bộ trong các kỹ thuật can thiệp nhằm kiểm soát tại chỗ khối u như: tiêm ethanol, vi sóng, nhiệt lạnh, tắc mạch kết hợp hóa chất, tắc mạch kết hợp xạ trị chiếu trong.

Đốt nhiệt sóng cao tần là một phương pháp phá hủy khối u tại chỗ bằng nhiệt đang được 2 nghiên cứu và ứng dụng trong điều trị di căn gan từ UTĐTT ở nhiều nước trên thế giới. Kỹ thuật can thiệp này có thể được tiến hành trong phẫu thuật, qua nội soi ổ bụng, hoặc qua da dưới hướng dẫn của chẩn đoán hình ảnh. Trong đó ĐNSCT qua da dưới hướng dẫn của siêu âm là kỹ thuật ít xâm lấn và mang lại hiệu quả cao. Hiện nay, kỹ thuật này được đề xuất như một phương pháp điều trị di căn gan trong UTĐTT mà không còn chỉ định phẫu thuật [7], [10], [11], [12].

Kết hợp ĐNSCT với hóa chất toàn thân là một trong những phương pháp điều trị đa mô thức, phối hợp điều trị tại chỗ và toàn thân. Trong đó, ĐNSCT trước nhằm phá hủy toàn bộ hoặc phần lớn mô u, hóa chất toàn thân theo sau để diệt các vi di căn và phần mô u còn sót lại. Sự phối hợp này đã được chứng minh trong một số nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng về tính an toàn và khả năng kéo dài thời gian sống thêm khi so sánh với điều trị hóa chất đơn thuần [13], [14], [15]. Ở nước ta hiện nay, đã có nhiều nghiên cứu cũng như ứng dụng ĐNSCT điều trị ung thư gan nguyên phát.

Tuy nhiên, chưa có một công trình nghiên cứu nào về hiệu quả cũng như tính an toàn của ĐNSCT cho di căn gan trong UTĐTT. Đặc biệt là khi kết hợp ĐNSCT với hóa chất toàn thân. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu kết quả bước đầu điều trị di căn gan trong ung thư đại trực tràng bằng đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp hóa chất toàn thân” nhằm hai mục tiêu. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân di căn gan trong ung thư đại trực tràng.

Đánh giá kết quả đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp hóa chất toàn thân ở các bệnh nhân di căn gan trong ung thư đại trực tràng. 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1. Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng trên thế giới và Việt Nam 1. Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng trên thế giới.

Theo Globocan 2012, trên toàn thế giới có khoảng 1.056 trường hợp mới mắc UTĐTT, chiếm khoảng 10% tổng số các bệnh lý ung thư và ước tính có 694.000 người tử vong do UTĐTT. Khoảng 55% các trường hợp ung thư đại trực tràng ở các nước phát triển. Tỉ lệ mắc UTĐTT thay đổi tùy theo vùng địa lý, cao nhất ở New Zealand (tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 44.000 ở nam và nữ), thấp nhất ở Tây Phi (4,5 và 3,8/100. Tỷ lệ mắc các nước Đông Nam Á là 15,2 và 10,2/100.000 dân tương ứng ở nam và nữ [1].

Tại Mỹ, năm 2016 ước tính có khoảng 95.270 trường hợp ung thư đại tràng và 39,220 trường hợp ung thư trực tràng mới mắc. Trong cùng năm, có 49.190 trường hợp tử vong. Tỷ lệ mắc UTĐTT giảm trung bình 3% một năm tính từ 2003 đến 2012 [7]. Tuổi là yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc UTĐTT hơn bất kỳ yếu tố nào khác.

Tại Mỹ, tỷ lệ mắc ở độ tuổi 15-39 là 3,2/100.000 dân trong khi đó độ tuổi 70-74 là 161,7/100. Ở hầu hết các quốc gia, tỷ lệ mắc ở nam cao hơn ở nữ cùng độ tuổi [1]. Một nghiên cứu tại Mỹ cho thấy một chiều hướng mới, đó là tỷ lệ mắc UTĐTT ở nhóm tuổi trẻ có xu hướng gia tăng. Mặc dù, tỷ lệ mắc UTĐTT chung giảm kể từ năm 1998 nhưng tỷ lệ mắc ở độ tuổi dưới 50 tăng lên.

Tác giả cũng chỉ ra đến năm 2030 tỷ lệ mắc UTĐTT ở nhóm tuổi 20-34 sẽ tăng từ 90-124,2%. Nguyên nhân của hiện tượng này đến nay vẫn chưa được rõ [16]. 4 Một số nghiên cứu thấy rằng những người di cư từ vùng có tỷ lệ mắc thấp tới vùng có tỷ lệ mắc cao thì tỷ lệ mắc sẽ tăng cao trong vòng một thế hệ. Những người Trung Quốc di cư tới Mỹ có tỷ lệ mắc UTĐTT cao hơn cư dân bản địa.

Điều này được cho là do thay đổi chế độ ăn và lối sống. Chủng tộc cũng ảnh hưởng tới tỷ lệ mắc UTĐTT, người Mỹ gốc Phi có tỷ lệ mắc cao hơn người Mỹ da trắng. Điều này được cho rằng đột biến di truyền gen sửa chữa lỗi DNA phổ biến hơn ở người Mỹ gốc Phi. Nhìn chung, tỷ lệ mắc của UTĐTT cao ở các nước có điều kiện kinh tế phát triển.

Điều này có thể liên quan đến chế độ tiêu thụ lượng thịt nhiều hơn và giảm bớt các hoạt động thể lực. Tỷ lệ tử vong cao nhất ở Đông và Trung Âu 20,3 và 11,7/100.000 dân ở nam và nữ), thấp nhất ở Tây Phi (3,5 và 3,0/100. Các nước Đông Nam Á, tỷ lệ tử vong do ung thư đại trực tràng ở nam và nữ là 9,7 và 6,4/100. Bản đồ phân bố tỷ lệ mắc UTĐTT trên toàn thế giới (Nguồn: Globocan 2012 [1]) 5 1.

Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng tại Việt Nam Tại Việt Nam, theo số liệu công bố của tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu (Globocan 2012- IARC), tỷ lệ mắc UTĐTT đứng hàng thứ 6 trong số các ung thư, đứng sau ung thư phổi, gan, vú, dạ dày và cổ tử cung. Mỗi năm có khoảng 8700 ca bệnh nhân mắc mới và 5900 ca tử vong. Mặc dù tỷ lệ tử vong do ung thư đại trực tràng giảm dần từ những năm 1990 nhưng đây vẫn là căn bệnh gây tử vong hàng thứ 4 trong số các ung thư [1]. Theo số liệu ghi nhận ung thư tại sáu vùng địa lý giai đoạn 2004- 2010, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ tư ở nam và thứ hai ở nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 19,0 và 14,7/ 100.

Tại các vùng khác nhau của Việt Nam cũng có tỷ lệ mắc khác nhau. Tại Hà Nội, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ tư ở nam và thứ hai ở nữ, với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 26,9 và 15,6/100. Ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ ba ở nam và thứ tư ở nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 13,6 và 8,7/100.000 dân, tại Thành Phố Hồ Chí Minh [2]. Kết quả nghi nhận ung thư quần thể tại Thành Phố Hồ Chí Minh năm 2014, UTĐTT chiếm 16% trong tổng số các loại ung thư, đứng hàng thứ ba ở cả nam và nữ.

Khi phân tích theo nhóm tuổi và giới thì tỷ lệ mắc UTĐTT cao nhất trong tất cả các loại ung thư ở nam độ tuổi 25-34 [17]. Sinh lý bệnh và cơ chế di căn của ung thư đại trực tràng 1. Sinh lý bệnh ung thư đại trực tràng Các yếu tố liên quan đến sinh bệnh học UTĐTT gồm: yếu tố dinh dưỡng, yếu tố di truyền và các tổn thương tiền ung thư. Chế độ dinh dưỡng Ung thư đại trực tràng liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động vật.

Béo phì là yếu tố nguy cơ độc lập làm tăng tỉ lệ mặc bệnh. Chế độ 6 ăn ít chất xơ, làm giảm khối lượng phân dẫn tới kéo dài thời gian phân ở lại trong ruột, sinh ra các chất ung thư nội sinh. Thiếu Vitamin đặc biệt là thiếu Vitamin D, Vitamin C làm tăng nguy cơ mắc UTĐTT, vì những chất này có tác dụng làm giảm nguy cơ mắc ung thư [18], [19]. Các tổn thương tiền ung thư - Viêm đại tràng chảy máu và bệnh Crohn: các bệnh nhân bị viêm đại trực tràng chảy máu và bệnh Cronh tăng nguy cơ mắc UTĐTT [18].

- Polyp đại trực tràng là một trong những tổn thương tiền ung thư. Có nhiều loại polyp: polyp tuyến, polyp tăng sản và polyp loạn sản phôi (Hamatomatous polyp). Nguy cơ ung thư hóa của polyp tùy theo kích thước và loại mô học. Loại polyp tăng sản ít ác tính hóa hơn, trong khi polyp nhung mao có nguy cơ ung thư hóa 25-40%.

Polyp có kích thước > 2 cm có nguy cơ ung thư hóa cao [19]. Yếu tố di truyền - Yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong sinh bệnh UTĐTT với các gen sinh ung thư và các hội chứng di truyền bao gồm: + Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình (Familial Adenomatous Polyposis): liên quan đến đột biến gen APC, đây là gen chội nằm trên nhiễm sắc thể thường. Đại trực tràng có hàng trăm, hàng ngàn polyp, có thể gặp ở mọi lứa tuổi. Tỷ lệ ung thư hóa của bệnh tới 100% nếu không được điều trị phẫu thuật cắt bỏ [19], [20].