Luận án tiến sĩ: Đánh giá kết quả điều trị sorafenib trên bệnh nhân ung thư gan nguyên phát - Nguyễn Thị Thu Hường

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THU HƯỜNG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC SORAFENIB TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2020 luan an BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THU HƯỜNG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC SORAFENIB TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT Chuyên ngành: Ung thư Mã số: 62720149 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học PGS. Lê Văn Quảng HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN luan an Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Lê Văn Quảng – Phó trưởng bộ môn Ung thư, Phó Giám đốc Bệnh viện K, người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu và hoàn thành luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô trong Hội đồng đã cho tôi những nhận xét, và ý kiến đóng góp quý báu để hoàn thiện luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới: - Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội.

- Phòng Đào tạo sau Đại học Trường Đại học Y Hà Nội. - Bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội. - Các Bộ môn trường Đại học Y Hà Nội. - Ban Giám đốc Bệnh viện K.

- Khoa Nội Quán Sứ, Khoa Nội Hệ tạo huyết- Bệnh viện K. - Các khoa, phòng của Bệnh viện K. Cuối cùng, tôi xin trân trọng cảm ơn: các bạn bè đồng nghiệp, những người thân trong gia đình đã động viên khích lệ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án này. Xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2020 Tác giả luận án Nguyễn Thị Thu Hường LỜI CAM ĐOAN luan an Tôi là Nguyễn Thị Thu Hường, nghiên cứu sinh khóa XXXIV, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: 1.

Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy PGS. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu và thông qua Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu sinh y học. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày tháng năm 2020 Người viết cam đoan Nguyễn Thị Thu Hường DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT luan an AFP : Alpha-feto protein ALBI : Albumin-Billirubin AP : Asia-Pacific (Nghiên cứu Châu Á- Thái Bình Dương) BCLC : Barcelona Clinic Liver Cancer (Hệ thống phân loại giai đoạn theo Barcelona) BN/N : Bệnh nhân/ Số bệnh nhân CHT : Cộng hưởng từ CI : Confidence interval (Khoảng tin cậy) CLVT : Cắt lớp vi tính CP : Child-Pugh EGF : Epidermal growth factor (Yếu tố tăng trưởng biểu bì) EGFR : Epidermal growth factor receptor (Thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì) FDA : Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm của Hoa Kỳ) HAIC : Hoá chất động mạch gan (Hepatic arteral infusion chemotherapy) HFSR : Hand foot skin reaction (Phản ứng da tay chân) HR : Hazard Ratio (Tỷ suất chênh) MWA : Microway thermal ablation (Đốt u bằng vi sóng) OS : Overall Survival (Thời gian sống toàn bộ) PEI : Percutaneous ethanol injection (Tiêm ethanol qua da) PFS : Progression Free Survival (Thời gian sống bệnh không tiến triển) PS : Performance status (Chỉ số toàn trạng) RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho các khối u đặc) RFA : Radio Frequency ablation (Đốt u bằng sóng cao tần) SHARP : Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol (Nghiên cứu ngẫu nhiên đánh giá hiệu quả sorafenib trên ung thư biểu mô tế bào gan) TACE : Transcatheter arterial chemoembolization luan an (Nút mạch hoá chất) TARE : Transarterial radio embolization (Xạ trị trong) TMC : Tĩnh mạch cửa TK : Tyrosin kinase UTGNP : Ung thư gan nguyên phát VEGF : Vascular endothelial cell growth factor (Yếu tố tăng trưởng mạch máu nội mô) VEGFR : Vascular endothelial cell growth factor receptor (Thụ thể của yếu tố tăng trưởng mạch máu nội mô) VGB : Viêm gan virus B VGC : Viêm gan virus C MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ.1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN. Dịch tễ học và nguyên nhân sinh bệnh. Hướng dẫn chẩn đoán. Chẩn đoán giai đoạn.

Những tiến bộ trong chẩn đoán. Các phương pháp điều trị. Điều trị ung thư gan nguyên phát giai đoạn bệnh tiến triển. Vai trò của sorafenib trong điều trị ung thư gan nguyên phát.

Cơ chế hoạt động phân tử của sorafenib. Vai trò sorafenib đơn trị. Vai trò sorafenib sau TACE và ghép gan. Vai trò của sorafenib phối hợp với các phương pháp khác.

Các nghiên cứu trong nước đánh giá vai trò của sorafenib. Sorafenib và các vấn đề tranh cãi. Sorafenib và các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị. Giai đoạn bệnh.

Chức năng gan. Tình trạng viêm gan virus B, C. Liều thuốc dùng khởi điểm. Độc tính trong quá trình điều trị.

Các yếu tố tiên lượng khác.38 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân. Tiêu chuẩn loại trừ.

Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu. Địa điểm và thời gian nghiên cứu. Cỡ mẫu nghiên cứu.

Các bước tiến hành. Xử trí các tình huống thường gặp trong quá trình điều trị. Phân tích số liệu. Đạo đức trong nghiên cứu.55 luan an CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.

Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu. Đặc điểm chung. Đặc điểm điều trị. Kết quả điều trị.

Kết quả đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST 1. Đáp ứng theo AFP. Kết quả thời gian sống bệnh không tiến triển. Thời gian sống toàn bộ.

Tác dụng không mong muốn (độc tính) của sorafenib. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị. Ảnh hưởng của tuổi và giới. Ảnh hưởng của tình trạng viêm gan virus.

Ảnh hưởng của chỉ số toàn trạng trước điều trị. Ảnh hưởng của AFP trước điều trị. Ảnh hưởng của số lượng và kích thước u gan. Ảnh hưởng của tình trạng huyết khối tĩnh mạch cửa.

Ảnh hưởng của ttình trạng di căn xa ngoài gan. Ảnh hưởng của men gan trước điều trị. Ảnh hưởng của chức năng gan trước điều trị. Ảnh hưởng của liều sorafenib khởi điểm.

Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn (độc tính). Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới kết quả PFS. Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới kết quả OS.89 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu.

Kết quả điều trị. Kết quả đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST 1. Kết quả đáp ứng theo AFP. Thời gian sống bệnh không tiến triển.

Thời gian sống toàn bộ. Tác dụng không mong muốn (độc tính) của sorafenib. Thời gian xuất hiện và kéo dài độc tính. Tính phụ thuộc liều của một số độc tính thường gặp.

Nhận xét một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị. Ảnh hưởng của tuổi và giới. Ảnh hưởng của tình trạng viêm gan virus. Ảnh hưởng của chỉ số toàn trạng trước điều trị.

Ảnh hưởng của nồng độ AFP trước điều trị. Ảnh hưởng của số lượng, kích thước u gan. Ảnh hưởng của tình trạng huyết khối tĩnh mạch cửa. Ảnh hưởng của tình trạng di căn xa ngoài gan.

Ảnh hưởng của men gan trước điều trị. Ảnh hưởng của chức năng gan trước điều trị. Ảnh hưởng của liều sorafenib khởi điểm. Ảnh hưởng của một số độc tính tới kết quả điều trị.

Các yếu tố ảnh hưởng độc lập khi phân tích đa biến.132 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC luan an luan an DANH MỤC BẢNG Bảng 1. Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC. Kết quả các nghiên cứu sorafenib phối hợp điều trị tại chỗ. Cách xử trí một số độc tính thường gặp.

Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu. Đặc điểm điều trị bệnh nhân nghiên cứu. Đặc điểm thông tin bệnh nhân và thời gian theo dõi. Tỷ lệ đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST 1.

Thời gian sống bệnh không tiến triển. Đặc điểm tiến triển của bệnh. Thời gian sống toàn bộ. Đặc điểm chung về độc tính.

Độc tính trên toàn thân. Độc tính trên da. Độc tính trên hệ tiêu hoá. Độc tính trên hệ tạo huyết.

Các biến cố khác trong quá trình điều trị. Thời gian xuất hiện và kéo dài độc tính. Mối liên quan giữa liều thuốc khởi điểm với độc tính. Liên quan tăng liều, giảm liều thuốc với liều thuốc khởi điểm.

Kết quả DCR, PFS và OS theo tuổi và giới. Kết quả DCR, PFS và OS theo tình trạng viêm gan virus. Kết quả DCR, PFS và OS theo chỉ số toàn trạng trước điều trị. Kết quả DCR, PFS và OS theo AFP trước điều trị.

Kết quả DCR, PFS, OS theo số lượng, kích thước u gan. Kết quả PFS và OS theo tình trạng huyết khối tĩnh mạch cửa.76 luan an Biểu đồ 3. Kết quả thời gian PFS và OS theo tình trạng huyết khối TMC. Kết quả OS theo phân typ huyết khối tĩnh mạch cửa.

Kết quả PFS và OS theo tình trạng di căn xa ngoài gan. Kết quả PFS, OS theo số lượng vị trí di căn. Kết quả PFS và OS theo nồng độ men gan trước điều trị. Kết quả DCR, PFS và OS theo Child-Pugh A, B.

Kết quả PFS và OS theo điểm Child-Pugh. Kết quả DCR, PFS và OS theo độ ALBI. Mối liên quan giữa Child-Pugh và độ ALBI. Kết quả DCR, PFS và OS theo liều sorafenib khởi điểm.

Kết quả DCR, PFS và OS theo phản ứng da tay chân. Kết quả DCR, PFS và OS theo độc tính tăng men gan. Kết quả DCR, PFS, OS theo độc tính viêm miệng. Kết quả DCR, PFS, OS theo độc tính tăng huyết áp.

Kết quả DCR, PFS, OS theo độc tính mệt mỏi. Kết quả DCR, PFS, OS theo độc tính ỉa chảy. Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả PFS. Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả OS.

So sánh tỷ lệ gặp phản ứng da tay chân trong 1 số nghiên cứu.100 DANH MỤC BIỂU ĐỒ luan an Biểu đồ 3. Tỷ lệ đáp ứng theo AFP. Biểu đồ thời gian sống bệnh không tiến triển. Thời gian sống toàn bộ.

Thời gian PFS và OS theo tình trạng VGB. Thời gian PFS và OS theo chỉ số toàn trạng trước điều trị. Thời gian PFS và OS theo nồng độ AFP trước điều trị. Kết quả thời gian PFS và OS theo tình trạng huyết khối TMC.

Thời gian PFS và OS theo men gan trước điều trị. Thời gian PFS và OS theo Child-Pugh A, B. Thời gian PFS và OS theo độ ALBI. Thời gian PFS và OS theo liều sorafenib khởi điểm.