Đánh giá kết quả điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ XELOX sau phẫu thuật ung thư dạ dày triệt căn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ THỊ THU NGA ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT BỔ TRỢ PHÁC ĐỒ XELOX SAU PHẪU THUẬT UNG THƯ DẠ DÀY TRIỆT CĂN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến hai người thầy đáng kính của tôi là PGS.TS Nguyễn Thị Minh Phương - Viện trưởng Viện Ung thư, Bệnh viện TƯQĐ 108 và PGS.TS Lê Đình Roanh - Nguyên phó chủ nhiệm Bộ môn Giải phẫu bệnh, Trường Đại học Y Hà nội. Hai thầy đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình giúp đỡ, đưa ra những ý kiến quý báu giúp tôi hoàn thành tốt luận án. Tôi cũng xin được gửi lời tri ân đến PGS.TS Phạm Duy Hiển. Những kiến thức thầy đã truyền dạy cho tôi thật đáng quý và trân trọng.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô trong Hội đồng đã cho tôi những nhận xét và ý kiến đóng góp quý báu để hoàn thiện luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện TƯQĐ 108 đã không quản ngại khó khăn giúp tôi nghiên cứu và thu thập số liệu. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới: - Ban Giám hiệu, Trường Đại học Y Hà Nội - Phòng Đào tạo sau đại học, Trường Đại học Y Hà Nội - Bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội - Ban giám đốc, Bệnh viện TƯQĐ 108 - Viện Ung thư, Bệnh viện TƯQĐ 108 - Phòng Kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện TƯQĐ 108 Cuối cùng, tôi xin trân trọng cảm ơn bạn bè đồng nghiệp, gia đình đã luôn động viên và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình học tập. Xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày 09 tháng 07 năm 2022 Tác giả luận án CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự do – Hạnh phúc LỜI CAM ĐOAN Tôi là: Lê Thị Thu Nga, nghiên cứu sinh khóa 34, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: 1.

Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy (Cô) PGS. Nguyễn Thị Minh Phương, PGS.TS Lê Đình Roanh, PGS.TS Phạm Duy Hiển 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 09 tháng 07 năm 2022 Người viết cam đoan Lê Thị Thu Nga NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt ACRG The Asian Cancer Research Group Nhóm nghiên cứu ung thư châu Á ADN Acid deoxyribonucleic AJCC American Joint Committee on Ủy ban liên hợp về Cancer Ung thư Hoa Kỳ ALT Alanine aminotransferase AST Aspartate ạminotransferase AUC Area Under the Curve Diện tích dưới đường cong BH Biệt hóa BN Bệnh nhân CK Chu kỳ CS Cộng sự DOS Docetaxel, Oxaliplatin, S-1 ĐLC Độ lệch chuẩn EBV Epstein-Barr virus ECF Epirubicin, Cisplatin, 5FU ECX/ECC Epirubicin, Cisplatin, Capecitabine ECOG Eastern Cooperative Oncology Group EOX Epirubicin, Oxaliplatin, Capecitabine FLOT 5FU, Leucovorin, Oxaliplatin, Taxan GLOBOCAN Global Cancer Observatory Hệ thống quan sát ung thư toàn cầu GTBT Giá trị bình thường HE Hematoxylin-eosin HER2 Human Epidermal Receptor 2 Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì 2 HMMD Hóa mô miễn dịch HP Helicobacter Pylori JGCA Japanese Gastric Cancer Hiệp hội ung thư dạ Association dày Nhật Bản MLH1 MutL homolog 1 MMR Mismatch repair Sửa chữa ghép cặp sai ADN MMRP Mismatch repair protein dMMR Deficient mismatch repair Thiếu hụt protein sửa chữa ghép cặp sai ADN pMMR Proficient mismatch repair Không thiếu hụt protein sửa chữa ghép cặp sai ADN MSI-H Microsatellite instable - high Bất ổn định vi vệ tinh MSS Microsatellite stable Ổn định vi vệ tinh MSH2 MutS Homolog 2 MSH6 MutS Homolog 6 NCCN National Comprehensive Cancer Mạng lưới ung thư Network quốc gia Mỹ PD-L1 Programmed death – ligand 1 pNR Pathological node ratio Tỷ lệ di căn hạch trên vi thể PMS2 Postmeiotic segregation increased 2 SOX S-1, oxaliplatin STKB Sống thêm không bệnh STTB Sống thêm toàn bộ TB Trung bình TCGA The Cancer Genome Atlas Program Hệ thống bản đồ gen ung thư TLDCH Tỷ lệ di căn hạch TNM Tumor, Node, Metastasis pTNM Giai đoạn TNM đánh giá trên mô bệnh học UT Ung thư UTBM Ung thư biểu mô UTBMT Ung thư biểu mô tuyến UTDD Tổ chức y tế thế giới XELOX capecitabine, oxaliplatin XP Capecitabine, cisplatin MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ. Dịch tễ học ung thư dạ dày. Chẩn đoán ung thư dạ dày.

Đặc điểm mô bệnh học của ung thư dạ dày. Điều trị ung thư dạ dày giai đoạn II, III. Điều trị phẫu thuật ung thư dạ dày. Điều trị hóa chất trong ung thư dạ dày.

Điều trị tia xạ trong ung thư dạ dày. So sánh giữa hóa trị và hóa xạ trị bổ trợ. Vai trò của điều trị đích. Các hướng nghiên cứu về điều trị bổ trợ đang được tiến hành trên thế giới 19 1.

Một số yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm ở bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn phẫu thuật được. Một số đặc điểm lâm sàng. Giai đoạn bệnh. Đặc điểm mô bệnh học.

Tình trạng bộc lộ một số dấu ấn hóa mô miễn dịch. Các nghiên cứu ở Việt Nam về hóa trị bổ trợ, hóa mô miễn dịch trong UTDD. Một số nghiên cứu về hóa trị bổ trợ. Các nghiên cứu về hóa mô miễn dịch.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu. Địa điểm và thời gian nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu.

Thiết kế nghiên cứu. Các bước tiến hành nghiên cứu. Các chỉ tiêu nghiên cứu. Kỹ thuật và công cụ thu thập thông tin.

Phân tích và xử lý số liệu. Sai số và khống chế sai số. Đạo đức của nghiên cứu. Kết quả điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ XELOX.

Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu. Kết quả sống thêm của bệnh nhân hóa trị bổ trợ phác đồ XELOX. Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ XELOX. Một số yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm của bệnh nhân.

Liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng và thời gian sống thêm. Liên quan giữa tình trạng di căn hạch và thời gian sống thêm. Liên quan giữa giữa đặc điểm mô bệnh học và thời gian sống thêm80 3. Liên quan giữa một số dấu ấn HMMD và thời gian sống thêm.

Các yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm trong phân tích đa biến. Kết quả điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ XELOX. Đặc điểm nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu. Kết quả sống thêm của bệnh nhân hóa trị bổ trợ phác đồ XELOX 104 4.

Tác dụng không mong muốn của phác đồ XELOX. Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm. Ảnh hưởng của một số yếu tố lâm sàng. Ảnh hưởng của tình trạng di căn hạch.

Ảnh hưởng của đặc điểm mô bệnh học. Ảnh hưởng của bộc lộ một số dấu ấn hóa mô miễn dịch.140 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư dạ dày (UTDD) có tỷ lệ mắc đứng thứ 5 và là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ 4 trong các bệnh ung thư với trên một triệu ca mắc mới vào năm 2020 và 769000 ca tử vong trên toàn thế giới. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc UTDD đứng thứ 4 trong số các bệnh ung thư (theo GLOBOCAN 2020).Điều trị bổ trợ sau phẫu thuật triệt căn đã trở thành thường quy cho UTDD giai đoạn II, III. Tuy nhiên, phương pháp điều trị bổ trợ khác nhau giữa các khu vực trên thế giới.

Hiện nay chưa có nghiên cứu nào chứng minh được hiệu quả vượt trội của hóa xạ trị so với hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật vét hạch D2.1 2,3 Nhiều phác đồ hóa chất có thể được lựa chọn như phác đồ 5FU, leucovorin, oxaliplatin, docetaxel (FLOT) trước và sau phẫu thuật; 4 phác đồ capecitabine, oxaliplatin (XELOX);5 S-1;6 docetaxel và S-1 sau phẫu thuật vét hạch D2.7 Hiệu quả của phác đồ XELOX đã được chứng minh qua nghiên cứu pha 3, mang lại lợi ích sống thêm so với phẫu thuật đơn thuần, giảm nguy cơ tái phát 42% và giảm nguy cơ tử vong 34%. 5 Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát sau hóa trị bổ trợ vẫn cao; với phác đồ XELOX là 26,7%; 5 và phác đồ S-1 là 30,6%.6 Bên cạnh đó, mỗi phương pháp điều trị có tác dụng không mong muốn khác nhau. Chính vì vậy, cần tìm thêm các yếu tố tiên lượng mới giúp cá thể hóa điều trị bổ trợ và các đích mới cho điều trị như HER2. Thuốc kháng HER2 (trastuzumab) kết hợp với hóa chất phác đồ XELOX mang lại kết quả rất hứa hẹn trong điều trị trước - sau phẫu thuật UTDD ở nghiên cứu pha 2.Giai đoạn TNM là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất, giúp định hướng điều trị.

Tuy nhiên, đáp ứng điều trị và tiên lượng rất khác nhau giữa các bệnh nhân trong cùng giai đoạn. Ở giai đoạn II-III, hóa trị bổ trợ phác đồ XELOX cải thiện rõ rệt sống thêm so với phẫu thuật đơn thuần ở nhóm bệnh nhân đã có di căn hạch, trong khi nhóm không di căn hạch thì khác biệt không có ý nghĩa thống kê (HR=0,9; 95%CI=0,41-1,97).8 9 Điều này có thể do khác biệt về 2 típ mô bệnh học cùng với các dấu ấn phân tử khác nhau trong từng típ mô bệnh học.10,11 Hiện nay, có một số tác giả đã đề cập đến phân nhóm phân tử như hệ thống bản đồ gen ung thư (TCGA) và nhóm nghiên cứu ung thư châu Á (ACRG).12,13 Phân loại mô bệnh học UTDD của Tổ chức Y tế thế giới năm 2019 đã đưa ra một số dấu ấn phân tử trong tiên lượng bệnh.14 Một số dấu ấn giúp dự đoán đáp ứng với hóa chất như protein sửa chữa ghép cặp sai ADN, bộc lộ p53, và Ki67.Ở Việt Nam, phác đồ XELOX là một trong những phác đồ hóa chất được chấp nhận cho điều trị bổ trợ bệnh nhân UTDD sau phẫu thuật vét hạch D2. Hiệu quả của XELOX ở bệnh nhân Việt Nam đã được báo cáo nhưng với số lượng ít và thời gian theo dõi không dài.15-18 19 Các yếu tố tiên lượng của UTDD cũng được xác định như tuổi, giới, vị trí u, kích thước u, típ mô bệnh học, mức độ biệt hóa. Một số nghiên cứu cũng đã xác định tỷ lệ bộc lộ của protein HER2, p53 trong UTDD.