Luận án Tiến sĩ Y học: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen SCN5A ở bệnh nhân hội chứng Brugada

Bộ GIẢO ĐỤC ĐÀO TẠO Bộ Y TÉ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI DẠNG DUY PHƯƠNG NGHIÊN củu ĐẶC ĐIÉM LÂM SÀNG, CẶN LÂM SÀNG VÀ ĐỘT BIẾN GEN SCN5A Ỏ BỆNH NHÂN HỘI CHÚNG BRƯGADA LUẬN ÁN TIẾN Sỉ Y HỌC HÀ NỘI - 2023 TWiliwwmiir Bộ GIÁO DỤC DÀO TẠO Bộ Y TẺ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI DẠNG DUY PHƯƠNG NGHIÊN cúu ĐẶC ĐIẼM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐỘT BIẾN GEN SCN5A Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG BRUGADA Chuyên ngành : Nội khoa Mà sổ : 9720107 LUẬN ÁN TIÉN SÌ Y HỌC Người hướng dần khoa học: 1. TRÀN HUY THỊNH HÀ NỘI-2023 TWiliwwmiir LỜI CÁM ƠN Trước het, tôi xin bày to lòng tri ơn sâu sấc tới GS.ĐỒ Doãn Lợi vả PGS.Trần Huy Thịnh, là nhùng người thầy, người hướng dần khoa học. đà tận tinh giúp đờ. động viên tôi trong suốt quá trinh học tập.

trực tiếp hướng dần tôi thực hiện nghiên cửu. gỏp ý và sứa chữa luận án. Tôi xin bây to lông biết ơn sâu sắc tới PGS. Trần Vân Khánh.

Phó Giám Đốc Trung tâm Nghiên cứu Gen-Protcin, Trường Đại học Y I là Nội. lã người đà tận tình truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm, đồng thời tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tòi trong quá trinh thực hiện để tài. Luận án lien sỳ này đà nhận được sự hồ trợ kinh phi từ đề tài cấp bộ "Nghiên cừu phát hiện đột biền gen SCN5A và SCNtOA gây hội chửng Brugada hang Ảỹ thuật sinh học phàn tư' do PGS.TS Trần Vân Khánh là chu nhiệm đề tài. Tôi xin bày to lòng biot ơn chân thành đến nhùng thầy cô.

dồng nghiệp, những người dà tạo mọi điều kiện, giúp dờ tôi trong quã trinh thực hiện luận án: - Ban Giâm Hiệu và Phông Đảo tạo Sau Đại Học cúa Trưởng Đại học Y Hà Nội: - PGS.Phạm Mạnh Hùng. Trương Bộ môn Nội Tim mạch, Viện trường Viện Tim mạch Việt Nam.Trường phòng Tim mạch ('an thiệp Bệnh viện Bạch Mai. cùng các thầy cô trong Bộ món Nội Tim mạch, Trường Dại học Y Hà Nội; - PGS. Đỗ Quang Huân, nguyên Giám dồc Viện Tim TP.

Hỗ Chi Minh, cũng toàn thê các bác sỷ. diều dường cua Khoa Thông tim can thiệp cùa bệnh viện; - PGS.HỒ Thượng Dùng. Phó Giám dốc Bệnh viện Thống Nhất (TP. HỒ Chi Minh); - TS.Trương Quang Khanh.

Trướng Khoa Nhịp Tim Bệnh Viện Thống Nhất (TP. Hồ Chi Minh), cúng toàn thê các bác sỳ, điều dường của Khoa; TWiliwwmiir - TS. Tôn Thất Minh. Giám dốc Bệnh viện Tim Tâm Đức (TP.

Hồ Chi Minh); - BS. Đỗ Ván Bìm Dan, Phó Giảm dóc. Trưởng khoa Diện Sinh Lỷ vã Loạn Nhịp Tim Bệnh viện Tim Tâm Đức (TP. Hồ Chi Minh), cùng toàn thê các bác sỹ, diều dưỡng cua Khoa: - GS.

Nguyễn Quang Tuấn, nguycn Chu tịch danh dự Hội tim mạch học can thiệp Việt nam. nguyên Giảm dốc Bệnh viện Bạch Mai: - TS. Phạm Như Hùng. Tông thư ký Hội Tim mạch can thiệp Việt Nam.

Phó Giảm đốc Bệnh viện Tim Hà Nội; - Toàn the các dong nghiệp, cãc nghiên ciru viên cua Trung Tàm nghiên cứu Gcn-Protcin, Trưởng Dại học Y Hà Nội; Xin dược gưi lời cám ơn đến các bệnh nhân cùng gia dinh của họ dà giúp tôi có dược các sổ liệu trong luận án này. Xin cam ơn các bạn bè. dồng nghiệp dã giúp dỡ tôi trong quá trinh học tập. Cuối cùng, tôi xin ghi nhớ công ơn sinh thành, nuôi dường và tinh ycu thương cùa bố mẹ tôi.

bổ mẹ vợ tỏi cùng sự úng hộ. động viên cùa vợ tòi, hai con và các em trong gia dinh, những người dã luôn ờ bên tôi. là chỗ dựa vững chắc de tôi yên tâm hục tập và hoàn thành luận án. thảng 01 năm 2023 Đặng Duy Phương TWiliwwmiir LỜI CAM DOAN Tỏi lá Đặng Duy Phương, nghiên cứu sinh khoá 35.

chuyên ngành Nội tim mạch. Trưởng Đại hục Y Hả Nội. xin cam đoan: I. Đây là luận án do bán thân lôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dản cua GS.

Dỗ Doãn Lọi và GS. Trần Huy Thịnh. Công trinh nghiên cửu nãy không trũng lặp vởi bất kỳ nghiên cứu nào khác dà dược công bổ tại Việt Nam. Các sổ liệu và thông tin trong nghiên cứu là chinh xác.

trung thực và khách quan, dã được xác nhận và chap nhận cua cơ sờ nơi nghiên cứu cho phcp lấy so liệu. ngày 20 tháng 01 năm 2023 Dặng Duy Phương TWiliwwmiir MỤC LỤC DẠT VÁN DÈ. 1 CHƯƠNG 1: TÒNG QUAN’. TỐNG QUAN VÈ HỘI CHỦNG BRƯGADA.

Sơ lược về điện thế hoạt dộng mãng tế bào cơ tim. Chấn đoán và phân loại hội chứng Bnigada. Các đặc điếm dịch tề. Sinh bệnh học.

ĐỘT BIÊN GEN SCV5J TRONG HỘI CHỦNG BRƯGADA. Rỗi loạn di truyền trong hội chửng Brugada. Vai trò cua dột biến gcn SC.VÁ4 trong hội chứng Bnigada. NGIIIÊN CỬU ĐỘT BI ÉN GEN SCN.U TRONG IIỢI C1IÚNG BRƯGADA TRẼN THẾ GIÓI VÀ TẠI VIỆT NAM.

37 CHƯƠNG 2: ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHẤP NGHIÊN củư. ĐỔI TƯỢNG NGHIÊN cửu. Tiêu chuẩn chọn màu. Tiêu chuẩn loại trử.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cửu. Thiết kế nghiên cửu. Các bước tiến hành nghiên cứu. Các kỳ thuật áp dụng trong nghiên cứu.

ĐỊA ĐIỂM TIÊN HẢNH NGHIÊN cửu. PHƯƠNG PHÁP XỮLÝ SỔ LIỆU. DỤNG Cư TRANG THIẾT BỊ. HÓA CHÁT NGHIÊN củư.

Đụng cụ, thiết bị nghiên cứu dặc điềm lâm sàng và cận lãm sàng. hóa chắt xét nghiệm đột biến gen. VÀN ĐẺ ĐẠO ĐỬC TRONG NGHIÊN củv. 56 CHƯƠNG 3: KÉT QUÁ.

ĐẠC ĐIỂM CHUNG CÙA MÀU NGHIÊN cúv. ĐẠC ĐIẺM LÀM SÀNG VÀ CẬN LÀM SÀNG. Đặc điểm lâm sàng. Đặc diem cận làm sàng.

KÉT QUA XÁC DỊNII ĐỘT BIÉN GEN 5C.SJ VÀ MÓI LIÊN QUAN GIỬA ĐẠC ĐI ÉM LÂM SÀNG. CẬN LÂM SÀNG VỚI TÌNH TRẠNG DỘT BI ÉN GEN SCV5J TRẼN BỆNH NI LÃN HỘI CHÚNG BRUGADA. Kết quà xác định dột biến gen SCN5A. Trường họp bệnh nhân hội chứng Brugada mang dồng thời hai dột biến gen SCN5A.

Kết quá xác định dột biến gen SCN5A ờ các thành vicn gia dinh người mang đột biển gen SCN5A. Sự kliác biệt giữa các đặc điểm lâm sàng vã tinh trạng dột biển gen. Sự kỉiãc biệt giừa dặc điểm cận lãm sàng và tinh trạng đột biến gen. Mỗi liên quan giữa các dặc diêm lâm sáng, cận lãm sàng và tinh trạng có dột biến gen.

91 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN. ĐẶC DIÊM LÀM SÀNG VẢ CẠN LÂM SÀNG CÚA HỘI CHÚNG BRUGAĐA. Độc diêm nhân trắc cua mẫu nghiên cúu. Đặc diêm lâm sàng cua mẫu nghiên cứu.

Đặc diêm cận lâm sàng cùa mầu nghiên cún. ĐỘT BIẾN GEN SCV?J VÁ MÓI LIÊN QUAN GIỪA ĐỘT BI ÉN GEN SCNjA VỚI CÁC DẠC DI EM CƯA BỆNH Nì ÙN HỌI CHÚNG BRUGADA. Ti lộ đột biến gen. Vị trí và phân loại.

TĨI111 sinh bệnh cua đột biến gen. Khao sát phá hệ cua người bệnh mang đột biến gen SC. So sánh sự khác biệt giữa nhóm có đột biến và nhỏm không đột bicn gen SCN5A. Mối liên quan giừa sự hiện diện cua đột bicn gen SCN5A và một số đặc diêm cùa bệnh nhân Bnigada.

HẠN CHẼ CỦA DÈ TÀI. 129 KI ÉN NGHỊ. 130 DÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN.MỤC CÁC CÓNG TRÌNH NGHIÊN cứu DÃ DƯỢC CÔNG BÔ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN PHỤ LỤC TWiliwwmiir DANH MỤC CIIỮVIÉT TẪT VÀ ĐÓI CH1ÉU THUẬT NGỪ ANH - VIỆT ACMG : The American College of Medical Genetics and Genomics BrS : Brugada syndrome Hội chứng Brugada ddNTP : dideoxynucleotide DNA : Deoxynucleotide Acid ECG : Electrocardiogram Điện tàm dỗ EDTA : Ediylencdianunctetraacetic Acid EPS : Electrophysiologic study Kháo sát điện sinh lý HGMD : The Human Gene Database Hệ thống dừ liệu gen người HR : Hazard ratio Ti so nguy co ICD : Automatic Implantable Cardioverter Defibrillator Thiel bị phá rung tự động kb : kilobases kDa : kilo Dalton KTC : Khoáng 1 in cậy MAF : Minor allele frequency Tần suất alen ít gặp NCB1 : National Center for Biotechnology Information Trung tâm Thõng tin Cóng nghệ sinh học Quốc gia NOS : Next Generation Sequencing Giai trinh lự thề hệ mới TWiliwwmiir OR : Odds ratio Ti số chênh PCR : Polymerase Chain Reaction Phan ứng khuếch đại chuỗi RR : Relative risk ratio Ti so nguy cơ lương đói SCN5A : Sodium channel. voltage gated, type V alpha subunit Gen mà hóa bán dơn vị 5 alpha cua kênh natri ở cơ tim SNP : Single Nucleotide Polymorphism Bien thè đa hĩnh đơn nucleotit TP.HCM : Thảnh phố Hỗ Chi Minh ƯTR : Untranslated region Vùng không dịch mà vus : Variant of Unknown clinical Significant Bien the chưa xác định ý nghĩa lâm sàng WES : Whole Exome Sequencing Giãi trinh tự toàn vùng gcn mà hóa TWiliwwmiir DANH MỤC BÁNG Bang 1.

Phản loại hội chủng Bmgada bằng đặc diem diện lâm dồ. Hộ thống diem Thượng Hai chấn đoản hội chứngBnigada. Anh hương chức nâng protein Na.5 theo vị tri đột biến gen SC. Cãc biền sổ lãm sàng dược khao sát.

Các biền số đột bicn gen SCN5A. Các dối tượng bệnh nhàn trong nghiên cún. Phàn bố vè giới tính và tuổi Cua nhóm nghiên cứu. Đặc diem VC tiền sứ gia đình cua nhỏm nghiên cứu.

Các lý do phát hiện bệnh trong mẫu nghiên cứu. Các triệu chứng lâm sàng cùa nhóm nghiên cữu. Các phương thức điều trị dà dược ãp dụng trong nhõm nghiên cứu. Các bệnh lý di kèm trong nhôm nghiên cứu.

Các tip Brugada trên điện tâm đồ trong nhóm nghiên cửu. Kết qua nghiệm pháp ílecanide cua nhóm nghiên cứu. Tinh trạng thực hiện nghiệm pháp tiêm íìecanide theo triệu chứng và yểu tố gia dinh. Kết quá kháo sát điện sinh lý cua nhóm nghiên cửu.

Các cơ chế đột biến cua gen SCN3A. Vị tri trẽn DNA cua các dột biến gen SGV. Vị tri trên protein của các dột bien gen SCN3A. Các loại dột biến trẽn gen SCN5A phát hiện dược.

Tính sinh bệnh cua dột biến gen SCN5A theo câc công cụ dự đoán m sihco. Dặc diêm lâm sàng và cận lãm sàng cua 20 trường hợp dột biến gen SCV.VI gây bệnh. Đặc diem hai bệnh nhân mang hai dột bicn gen SCV.SJ củng lucSO Bang 3. Tõm tắt kct qua phân tích pha hệ trong nghiên cứu.

So sánh sự khác biệt về các đặc diêm lãm sàng giữa nhóm có vã không có dột biến gen SCN5A. So sảnh sự khác biệt VC các dặc diêm cận làm sàng giừa nhóm có và không có đột biến gen. Mối hên quan giữa một sổ dặc diem lãm sàng, cận lâm sàng với tinh trạng có đột bicn gen SCN5A. Mối liên quan giìra một số đặc diem làm sàng.

cận lãm sàng với tinh trạng dột bicn gen SC. Ti lộ các tip điện tâm dồ Brugada trong bệnh nhãn hội chứng Bnigada qua một số nghiẻn cứu. Sự khác biệt về dặc diêm lâm sàng, cận lảm sàng theo tinh trạng dột biền gen SCN5A qua một sỗ nghiên cửu. Mối liên quan giữa sự hiện diện cùa dột bicn gen SCNỈA với các đặc diem cùa hội chúng Brugada qua một sổ nghiên cúu 125 TWiliwwmiir DANH MỤC BIEƯ ĐÕ Biểu đồ 4.

So sãỉìỉì ti lộ dột biến gen SC.