Luận án tiến sĩ nghiên cứu hội chứng kháng phospholipid ở bệnh nhân có tiền sử s

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Sảy thai liên tiếp là một bệnh lý thai sản hay gặp ảnh hưởng đến 1-3% thai kỳ và chiếm tỷ lệ 16% các bệnh lý cần theo dõi ở quý I thai kỳ [1]. Điều trị can thiệp để bệnh nhân sinh được đứa trẻ khỏe mạnh là mong muốn của các bác sỹ sản khoa và cũng là tâm nguyện lớn của các cặp vợ chồng không may mắc phải căn bệnh này. Theo định nghĩa kinh điển sảy thai liên tiếp là có từ 3 lần sảy thai liên tục trở lên, loại trừ những trường hợp chửa ngoài tử cung, chửa trứng, sảy thai sinh hoá và các thai sảy này phải dưới 20 tuần [2]. Theo Hướng dẫn Quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản của Việt Nam năm 2009, tuổi thai sảy được tính là dưới 22 tuần theo kỳ kinh cuối [3].

Để điều trị thành công các trường hợp sảy thai liên tiếp cần tìm được nguyên nhân gây bệnh. Một nguyên nhân hay gặp nhất và có thể chữa khỏi hoàn toàn là hội chứng kháng phospholipid. Năm 1983, khi tìm ra hội chứng này, Graham Hughes đã chỉ ra được nguyên nhân chính gây nên rất nhiều bệnh lý mà biểu hiện lâm sàng vô cùng đa dạng, liên quan đến hầu hết các chuyên ngành trong y học. Riêng trong lĩnh vực sản khoa, hội chứng kháng phospholipid là nguyên nhân chủ yếu dẫn tới tắc các vi mạch trong bánh rau, từ đó gây nên biểu hiện như sảy thai liên tiếp trong 3 tháng đầu, thai chết lưu, thai chậm phát triển hoặc đẻ non, tiền sản giật nặng vv.

Chẩn đoán và điều trị các rối loạn đông máu do hội chứng kháng phospholipid nâng tỷ lệ thai sống từ 20% lên đến 80% [4]. Từ năm 2009 đến nay, các nhà sản khoa Việt Nam đã bắt đầu tìm hiểu vai trò của hội chứng này trong bệnh lý sảy thai liên tiếp. Các nghiên cứu ban đầu đã khẳng định sự có mặt của kháng thể kháng phospholipid trong máu LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 2 của những bệnh nhân sảy thai liên tiếp. Tiêu chuẩn chẩn đoán mới nhất của thế giới về hội chứng kháng phospholipid - tiêu chuẩn Sydney 2006 đã được áp dụng trong chẩn đoán sảy thai liên tiếp tại Việt Nam.

Tuy nhiên, qua một thời gian thực hành, người thầy thuốc sản khoa nhận thấy còn có nhiều vướng mắc trong áp dụng tiêu chí cận lâm sàng để chẩn đoán hội chứng này ở quần thể bệnh nhân sảy thai liên tiếp. Một số nghiên cứu của Việt Nam đã tiến hành chưa khảo sát đầy đủ cả 2 loại kháng thể kháng phospholipid chính, hoặc chưa áp dụng quy định phải xét nghiệm hai lần cho các bệnh nhân có kháng thể dương tính nên việc xác định vai trò của hội chứng và đánh giá kết quả điều trị trong bệnh lý sảy thai liên tiếp còn chưa thực sự thuyết phục. Chính vì vậy, đề tài: “Nghiên cứu hội chứng kháng phospholipid ở thai phụ có tiền sử sảy thai liên tiếp đến 12 tuần” được tiến hành với 2 mục tiêu: (1) Phân tích tiền sử sản khoa và một số đặc điểm của kháng thể kháng cardiolipin và lupus anticoagulant ở thai phụ có tiền sử sảy thai liên tiếp. (2) Đánh giá hiệu quả điều trị giữ thai ở các thai phụ có tiền sử sảy thai liên tiếp do hội chứng kháng phospholipid bằng phác đồ phối hợp aspirin liều thấp và heparin trọng lượng phân tử thấp.

LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 3 Chương 1 TỒNG QUAN 1. Sảy thai liên tiếp 1. Khái niệm về sảy thai liên tiếp Định nghĩa sảy thai: Sảy thai là hiện tượng thai nhi bị tống ra khỏi buồng tử cung trước tuổi thai có thể sống được. Tuổi thai đó được tính từ lúc thụ tinh là 180 ngày hay 28 tuần vô kinh [5].

Sau này, khi trình độ y học phát triển tuổi thai sảy được tính trước 22 tuần [3]. Định nghĩa kinh điển về sảy thai liên tiếp: sảy thai liên tiếp là có từ 3 lần sảy thai liên tục trở lên, loại trừ những trường hợp chửa ngoài tử cung, chửa trứng, sảy thai sinh hoá và các thai sảy này phải dưới 20 tuần [2]. Nên lựa chọn thuật ngữ sảy thai liên tiếp cho những người sảy thai liên tục từ 2 lần trở lên vì: Thứ nhất, theo nghiên cứu của Hager năm 1983: nguy cơ sảy thai lần tiếp theo của người sảy thai 2 lần tiếp và 3 lần liên tiếp là ngang nhau, xấp xỉ 30% [6]. Nên rất nhiều tác giả đồng ý là nên lựa chọn thuật ngữ sảy thai liên tiếp cho những người có từ 2 lần sảy thai liên tục trở lên [7],[8],[9],[10].

Thứ hai, theo một nghiên cứu của Jaslow trên 1020 bệnh nhân sảy thai liên tiếp, các nhóm nguyên nhân gây sảy thai liên tiếp như: bất thường tử cung, bất thường nhiễm sắc thể, kháng thể aPL dương tính, rối loạn đông máu, nội tiết ở người sảy thai 2 lần, 3 lần và 4 lần liên tục đều ngang nhau [11]. Hiệp hội Sinh sản Hoa kỳ khuyến cáo nên sử dụng thuật ngữ sảy thai liên tiếp cho những người sảy từ 2 lần [12]. Trong quần thể chung, tỷ lệ sảy thai tự nhiên chiếm là 15%, tỷ lệ sảy thai 2 lần liên tiếp là 5%, 3 lần liên tiếp là 2% [13]. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.

Nguyên nhân sảy thai liên tiếp Có 5 nhóm nguyên nhân chính dẫn đến sảy thai liên tiếp.1: Năm nhóm nguyên nhân sảy thai liên tiếp [14] Năm nhóm nguyên nhân sảy thai liên tiếp Bất thường nhiễm sắc thể Bệnh lý miễn dịch  Chuyển đoạn tương hỗ  Antiphospholipid  Đảo đoạn - aCL  Lệch bội - LA  Nhiễm sắc thể giới X - β2Glycoprotein I  Tam bội thể - Kháng thể phosphatidylserin  Trisomy hoặc monosomy  Lupus ban đỏ hệ thống  Bộ nhiễm sắc thể dạng khảm Rối loạn nội tiết Bệnh lý đông máu  Tiểu đường  Prothombin G20210 A gen trội  Suy hoàng thể  Thiếu yếu tố V Leiden trội  Buồng trứng đa nang  Thiếu yếu tố Protein S, C  Prolactin máu cao  Thiếu Antithrombin III  Suy giáp, cường giáp và kháng thể kháng giáp trạng Bất thường tử cung  Vách ngăn  Tử cung đôi, 2 sừng  U xơ  Dính buồng tử cung  Hở eo LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.Nguyên nhân do gene và nhiễm sắc thể bất thường Trong bệnh lý sảy thai liên tiếp, tỷ lệ thai nhi sảy do bất thường nhiễm sắc thể không cao. Bất thường nhiễm sắc thể của phôi thai có thể về số lượng hoặc về cấu trúc ví dụ như: đơn bội thể, bộ nhiễm sắc thể khảm, nhiễm sắc thể chuyển đoạn, đảo đoạn, 1 gene đơn độc, bất thường gene trên nhiễm sắc thể X, các rối loạn gene phức tạp khác. Những bất thường nhiễm sắc thể ở thai xuất hiện do đột biến xảy ra trong quá trình thụ thai hoặc do di truyền từ những bất thường trong bộ nhiễm sắc thể của bố mẹ. Tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể của bố hoặc mẹ trong bệnh lý sảy thai liên tiếp chiếm 3-5% số cặp vợ chồng [15].

Các nhiễm sắc thể hay bị chuyển đoạn là nhiễm sắc thể 13, 14, 15, 21 và 22. Ở những cặp vợ chồng bị sảy thai liên tiếp, người phụ nữ thường dễ mang nhiễm sắc chuyển đoạn hơn nam giới theo Rai tỷ lệ 2 nữ: 1 nam. Ngược lại, nam giới mang nhiễm sắc thể chuyển đoạn thường dẫn tới vô sinh nam. Người mang nhiễm sắc thể chuyển đoạn số 22 luôn luôn bị sảy thai còn những trường hợp chuyển đoạn nhiễm sắc thể 13, 14 thì nguy cơ sảy thai là 25%.

Nguy cơ di truyền sang con của người bố bị nhiễm sắc thể chuyển đoạn là 2-5% còn nguy cơ của mẹ là 10-20%. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Chuyển đoạn nhiễm sắc thể (Trích dẫn từ nguồn “google hình ảnh”) Cần nghĩ đến bất thường bộ nhiễm sắc thể của bố khi người mẹ còn trẻ mà bị sảy thai liên tiếp và anh chị em ruột của chồng hoặc bố mẹ chồng cũng đẻ ra thai bất thường hoặc thai lưu. Một câu hỏi đặt ra là tình trạng bất thường nhiễm sắc thể có lặp lại hay không? Các tài liệu về lĩnh vực này còn chưa thống nhất.

Hassold nghiên cứu 40 cặp vợ chồng và thấy nguy cơ thai có nhiễm sắc thể bất thường lên tới 70% nếu trước đó cặp vợ chồng này đã mang thai bất thường nhiễm sắc thể. Nguy cơ này chỉ còn là 20% nếu thai trước đó không bất thường nhiễm sắc thể. Ngược lại, trong sảy thai tự nhiên, Warburton và cộng sự nhận thấy nguy cơ bất thường nhiễm sắc thể ở thai nghén lần sau không tăng lên [16]. (b) Bất thường về số lượng nhiễm sắc thể của phôi Ba nhiễm sắc thể (Trisomy): hay gặp trisomy 13, 16, 18.

Tỷ lệ trisomy tăng tỷ lệ thuận với số tuổi mẹ. Tỷ lệ trẻ sinh ra bị trisomy 13, 18, 21 chiếm 0,1% trong đó hay gặp nhất là trisomy 21. Theo Rai, những bà mẹ sảy thai liên tiếp thường có xu hướng sinh ra phôi trisomy khác nhau ở các lần mang thai. Khi sử dụng kỹ thuật FISH để sàng lọc các phôi làm thụ tinh ống nghiệm ở cặp vợ chồng sảy thai liên tiếp, người ta nhận thấy tỷ lệ bất thường phôi là 70% cao hơn hẳn so với cặp chứng cùng lứa tuổi nhưng không có tiền sử sảy thai liên tiếp [15].

LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 7 Một nhiễm sắc thể (Monosomy): 98% trường hợp monosomy dẫn tới sảy thai trong quý I. Hay gặp nhất là loại mang bộ nhiễm sắc thể 45 X tức là thiếu một nhiễm sắc thể giới. Các bất thường về số lượng còn có thể gặp: tam bội thể chiếm 17% các trường hợp sảy thai do bất thường nhiễm sắc thể. Bộ nhiễm sắc thể dạng khảm hay gặp nhất là loại 45,X/46,XX cũng là một nguyên nhân gây sảy thai.

Nhiễm sắc đồ rau thai Tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể của bố hoặc mẹ trong bệnh sảy thai liên tiếp không nhiều chỉ 3-5%. Trái lại, nhiều nghiên cứu về sảy thai liên tiếp cho thấy tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể của phôi thai bị sảy chiếm khoảng 25-51%. Chính vì vậy, cần phải làm nhiễm sắc đồ rau thai cho những trường hợp sảy thai liên tiếp [17], [18], [19], [20]. Nhiễm sắc đồ rau thai đặc biệt cần thiết ở những trường hợp mẹ lớn tuổi (trên 35 tuổi) vì nguy cơ đột biến dẫn đến bất thường nhiễm sắc thể của noãn cao hơn.

Hoặc nghiên cứu khác của Wu X. cho thấy người có bộ gen chứa MTHFR C677 T liên quan với bệnh lý sảy thai liên tiếp [22].