Luận án tiến sĩ y học nghiên cứu tổ hợp chất chỉ điểm sinh học vwf vcam1 mcp1 dd

Công trình được hoàn thành tại: Trường Đại học Y Dược Huế Người hướng dẫn khoa học: GS. HOÀNG KHÁNH GS. HUỲNH VĂN MINH Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Đại học Huế họp tại 03 Lê Lợi - Thành phố Huế vào lúc. Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Trường Đại học Y Dược Huế - Thư viện Quốc gia Công trình được hoàn thành tại: Trường Đại học Y Dược Huế Người hướng dẫn khoa học: GS.

HOÀNG KHÁNH GS. HUỲNH VĂN MINH Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Đại học Huế họp tại 03 Lê Lợi - Thành phố Huế vào lúc. Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Trường Đại học Y Dược Huế - Thư viện Quốc gia MỞ ĐẦU 1. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI Ngày nay đột quỵ não vẫn còn là một vấn đề cấp thiết của y học vì bệnh nặng, tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong còn rất cao, chi phí điều trị lớn, người còn sống sót thì mang di chứng nặng nề, là gánh nặng cho gia đình và xã hội.

Ở các nước đang phát trỉển đột quỵ não là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 3 sau bệnh ung thư và các bệnh tim mạch. Hiện nay trên thế giới cũng như Việt Nam, tỷ lệ mắc mới của đột quỵ não ngày càng tăng. Đề chẩn đoán sớm nhồi máu não giai đoạn cấp chủ yếu dựa vào hình ảnh học tuy nhiên vẫn còn nhiều điểm khuyết vì trong những giờ đầu không thể phát hiện được. Do đó việc song hành tìm một phương pháp cận lâm sàng để hổ trợ chẩn đoán là rất cần thiết.

Các chất chỉ điểm sinh học (biomarker) là một hướng nghiên cứu mới hứa hẹn Các chất chỉ điểm sinh học này như phân tử bám dính tế bào mạch máu 1 - Vascular Cell Adhesion Molecule 1, một seletin hòa tan thuộc nhóm những phân tử globulin miễn dịch bám vào tế bào thành mạch, các nghiên cứu cho thấy nồng độ chất này tăng cao trong 4 giờ đầu sau thiếu máu não. Hoặc von Willebrand, một chất liên quan đông cầm máu, liên quan đến thành lập huyết khối, có bản chất là một protein. Là yếu tố hoạt động như chất tải của yếu tố VIII, được xem là chất chỉ điểm sinh học của đột quỵ não. Nồng độ vWF cũng tăng ngay sau thiếu máu não.

Hoặc protein có ái lực hóa học với bạch cầu đơn nhân Monocyte chemotactic protein 1, có xu hướng hút bạch cầu đơn nhân, có mặt trong huyết thanh và dịch não tủy, hoạt lực tăng nhanh sau 24 giờ xuất hiện triệu chứng thiếu máu não. Hoặc D-Dimer, một chất chỉ điểm sinh học của sự tiêu hủy fibrin, thể hiện hoạt tính sinh học của plasmin, cũng tăng ngay trong giờ đầu khi thiếu máu não. Mặc dù vậy cho đến nay vẫn chưa có một chất chỉ điểm sinh học đơn lẻ nào được thừa nhận là đặc trưng cho chẩn đoán nhồi máu não cấp mà chỉ là những yếu tố góp thêm cho chẩn đoán. Một hướng nghiên cứu mới có nhiều kết quả hứa hẹn hơn đó là phối hợp nhiều chất chỉ điểm sinh học thành một tổ hợp.

Kết quả một số nghiên cứu nước ngoài cho thấy giá trị chẩn đoán dương tính nhồi máu não với độ nhạy và độ đặc hiệu rất cao. Ở Việt Nam mới có một vài nghiên cứu về 1 và 2 chất chỉ điểm sinh học trong đột quỵ não, những nghiên cứu kết hợp nhiều chất chỉ điểm thành một tổ hợp còn rất hạn chế, nhất là mục đích hướng về chẩn đoán và tiên lượng, đặc biệt trong giai đoạn nhồi máu não cấp. Xuất phát từ lý do trên chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu tổ hợp chất chỉ điểm sinh học vWF, VCAM- 1, MCP-1, D-Dimer trong chẩn đoán và tiên lượng nhồi máu não cấp”. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI 2.

Định lượng nồng độ và xác định giá trị chẩn đoán của tổ hợp 4 chất chỉ điểm sinh học vWF, VCAM-1, MCP-1, D-Dimer ở bệnh nhân nhồi máu não cấp. Khảo sát giá trị tiên lượng và mối tương quan giữa nồng độ vWF, VCAM-1, MCP-1, D-Dimer huyết tương với thang điểm NIHSS và thang điểm Glasgow 3. Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN 3. Ý nghĩa khoa học - vWF, VCAM-1, MCP-1 và D-Dimer là những chất chỉ điểm sinh học có liên quan đến tổn thương mạch máu, đến hình thành huyết khối, đến tổn thương tế bào não và liên quan đến quá trình viêm trong nhồi máu não cấp.

Việc định lượng được nồng độ của tổ hợp 4 chất chất chỉ điểm sinh học này sẽ giúp chẩn đoán, và tiên lượng mức độ nặng lúc vào viện, tiên lượng diễn tiến nặng lâm sàng trong thời gian theo dõi, hổ trợ cho chăm sóc, điều trị kịp thời kết quả hơn. - vWF, VCAM-1, MCP-1 và D-Dimer là những chất chỉ điểm sinh học hiện diện rất sớm trong pha cấp của nhồi máu não ngay cả khi hình ảnh chụp cắt lớp vi tính chưa thấy tổn thương. Do đó việc định lượng được nồng độ của tổ hợp vWF, VCAM-1, MCP-1, D-Dimer này trong giai đoạn cấp có thể giúp nâng giá trị chẩn đoán chính xác hơn trong những giờ đầu. Ý nghĩa thực tiễn - Kết quả của đề tài sẽ đóng góp thêm 1 tổ hợp chất chỉ điểm sinh học mới, góp phần chẩn đoán nhồi máu não cấp có độ nhạy và độ đặc hiệu cao.

- Sự gia tăng nồng độ huyết tương của các chất chỉ điểm sinh học VWF, VCAM-1, MCP-1 và D-Dimer trong giai đoạn cấp của nhồi máu não sẽ là một yếu tố dự báo tiên lượng mức độ nặng lúc vào viện và diễn tiến nặng lâm sàng trong quá trình theo dõi điều trị. - Thông qua việc tìm hiểu một số mối tương quan giữa các chất chỉ điểm sinh học của tổ hợp nói trên với các thang điểm NIHSS và Glasgow sẽ giúp công tác điều trị và theo dõi tốt hơn cho bệnh nhân. ĐÓNG GÓP CỦA LUẬN ÁN - Là nghiên cứu đầu tiên trong nước về sự kết hợp nhiều chất chỉ điểm sinh học thành một tổ hợp để góp phần chẩn đoán và tiên lượng ở bệnh nhân nhồi máu não cấp. - Kết quả nghiên cứu định lượng được nồng độ và xác định ngưỡng tăng có giá trị chẩn đoán của tổ hợp vWF, VCAM-1, MCP-1 và D-Dimer, có thể xây dựng mô hình chẩn đoán và mô hình dự báo tiên lượng nhồi máu não cấp.

Cấu trúc của luận án: Gồm 139 trang: đặt vấn đề 4 trang, tổng quan tài liệu 32 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 22 trang, kết quả nghiên cứu 38 trang, bàn luận 40 trang, kết luận 2 trang, kiến nghị 1 trang. Luận án có 43 bảng, 12 biểu đồ, 1 hình, 1 sơ đồ, 162 tài liệu tham khảo: 36 tài liệu tiếng Việt, 126 tài liệu tiếng Anh. Định nghĩa và phân loại nhồi máu não Định nghĩa về đột quỵ của Hội đột quỵ Hoa kỳ 2013: Nhồi máu hệ thần kinh trung ương (Central nervous system infarction) là tình trạng chết tế bào não, tủy sống hoặc võng mạc do thiếu máu, dựa trên giải phẫu bệnh, chẩn đoán hình ảnh thần kinh và/hoặc các bằng chứng lâm sàng của tổn thương vĩnh viễn. Nhồi máu hệ thần kinh trung ương bao gồm: - Đột quỵ thiếu máu (ischemic stroke) để chỉ những trường hợp nhồi máu hệ thần kinh trung ương có triệu chứng - Nhồi máu não thầm lặng (silent infartion) để chỉ những trường hợp không phát hiện triệu chứng lâm sàng.

Cơn thiếu máu não cục bộ thoáng qua là giai đoạn ngắn rối loạn chức năng thần kinh do thiếu máu não hoặc võng mạc, với các triệu chứng lâm sàng thường kéo dài dưới 1 giờ, và không có bằng chứng nhồi máu não cấp tính. Đột quỵ bao gồm cả chảy máu trong não (intracerebral hemorrhage) và chảy máu dưới nhện (subarachnoid hemorrhage). - Phân loại theo giai đoạn + NMN cấp : Tuần đầu sau khởi bệnh + NMN bán cấp : Tuần thứ 2 đến tuần thứ 4 + NMN mạn : Sau tuần thứ 4 1. Cơ chế bệnh sinh của nhồi máu não Hai cơ chế cơ bản tham gia vào quá trình gây tai biến thiếu máu não là cơ chế nghẽn mạch (thường do huyết khối, cục tắc) và cơ chế huyết động học.

TỔ HỢP CHẤT CHỈ ĐIỂM SINH HỌC TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ DỰ BÁO TIÊN LƯỢNG NHỒI MÁU NÃO Mặc dù có nhiều chất chỉ diểm sinh học (CCĐSH) giúp chẩn đoán nhồi máu não (NMN) nhưng không có một CCĐSH đơn lẻ nào là đặc trưng. Do đó, nhiều nghiên cứu đã tiến hành phối hợp nhiều CCĐSH với nhau tạo thành một tổ hợp, để tăng độ nhạy và độ đặc hiệu. Tổ hợp có D-Dimer. D-Dimer, một CCĐSH của sự tiêu hủy fibrin, thể hiện hoạt tính sinh học của plasmin, tăng ngay trong giờ đầu sau khi thiếu máu não và kéo dài tới vài tháng, phản ánh sự rối loạn đông máu cấp và mạn tính.

Một số nghiên cứu đánh giá nhiều CCĐSH của quá trình đông máu đã rút ra kết luận nồng độ D–Dimer rất nhạy trong đột quỵ, có thể giúp phân biệt được nguồn gốc của đột quỵ và là yếu tố tiên lượng mạnh nhất đối với mức độ nặng và sự tái lập trong giai đoạn bán cấp. D-Dimer có khả năng dự đoán cao về tình trạng diễn tiến nặng lâm sàng, (DTNLS) tình trạng tử vong và nguy cơ tái phát của đột quỵ NMN. Nồng độ D-Dimer tăng có thể phản ánh sự phản ứng trong pha cấp và sự hoạt hóa đông máu thứ phát từ phá hủy mô hoặc là biến chứng của đột quỵ. Tổ hợp có vWF và VCAM-1 - Yếu tố đông máu von Willebrand (vWF) Yếu tố đông máu vWF, có bản chất là protein, là yếu tố hoạt động như chất tải của yếu tố VIII, được coi như CCĐSH tiên lượng đối với TBMNM thoáng qua, hoặc TBMMN hình thành.

Cũng vì lý do liên quan đến quá trình hình thành huyết khối mà gần đây vWF được nghiên cứu như là một CCĐSH đặc biệt trong NMN. vWF cũng tăng sớm trong vòng 12 giờ sau khi khởi phát bệnh. - Phân tử bám dính tế bào mạch máu 1 (Vascular cell adhesion molecule- VCAM-1) Phân tử VCAM-1 là một seletin hòa tan thuộc nhóm những phân tử globulin miễn dịch bám vào tế bào thành mạch. Trong quá trình viêm, nồng độ VCAM -1 tăng lên, bám dính vào các tế bào nội mạc.

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy nồng độ chất này tăng cao trong máu 4 giờ sau khi triệu chứng thiếu máu não xuất hiện.