Tóm tắt luận án tiến sĩ y học nghiên cứu sàng lọc bệnh thalassemia ở phụ nữ có t

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐẶNG THỊ HỒNG THIỆN NGHI£N CøU SµNG LäC BÖNH THALASSEMIA ë PHô N÷ Cã THAI §ÕN KH¸M Vµ §IÒU TRÞ T¹I BÖNH VIÖN PHô S¶N TRUNG ¦¥NG Chuyên ngành: Sản phụ khoa Mã số: 62720131 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2019 CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học: PGS. Lê Hoài Chương Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án Tiến sỹ cấp Trường họp tại Trường Đại học Y Hà Nội. năm 2019 Có thể tìm luận án tại thư viện: Thư viện Quốc gia Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC Đà CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 1. Đặng Thị Hồng Thiện, Ngô Minh Thắng (2016).

“Khảo sát một số đặc điểm liên quan đến bệnh thalassemia ở phụ nữ có thai đến khám tại Trung tâm Chẩn đoán trước sinh- bệnh viện Phụ Sản Trung Ương năm 2015”. Tạp chí Phụ Sản, 14 (01): 14-18. Đặng Thị Hồng Thiện, Nguyễn Thị Phượng, Nguyễn Thành Luân, Lê Hoài Chương, Nguyễn Quang Tùng. “Nghiên cứu một số chỉ số hồng cầu ở thai phụ thalassemia tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương”.

Tạp chí Phụ Sản, 15(02): 80-84. GIỚI THIỆU LUẬN ÁN ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Thalassemia là nhóm bệnh thiếu máu di truyền lặn theo quy luật Mendel do đột biến gen globin làm giảm hoặc không sản xuất globin để tạo thành hemoglobin, gây ra tình trạng thiếu máu. Bệnh có 2 nhóm chính là α- thalassemia và β-thalassemia tùy theo nguyên nhân đột biến ở gen HBA hay HBB. Đây là bệnh thiếu máu di truyền phân bố khắp toàn cầu nhưng có tính địa dư rõ rệt: tỷ lệ cao ở Địa Trung Hải, Trung Đông, Châu Á, Thái Bình Dương.

Bệnh alpha-thalassemia có thể bệnh lâm sàng nặng nhất là phù thai Hb Bart’s. Người phụ nữ có thai bị phù thai Hb Bart’s là một trường hợp thai nghén có nguy cơ cao cả về phía mẹ và về phía thai. Về phía thai: thường thai chết trong tử cung hoặc ngay sau sinh. Về phía mẹ: nếu có kèm phù rau thai thì mẹ nhiều nguy cơ tiền sản giật và băng huyết sau đẻ.

Bệnh beta- thalassemia có thể bệnh lâm sàng nặng nhất với biểu hiện thiếu máu tan máu nặng nề và nhiều biến chứng trên nhiều cơ quan của cơ thể. Trẻ bị beta- thalassemia đồng hợp tử khi sinh ra vẫn mạnh khỏe nhưng sẽ có các triệu chứng bệnh lý thalassemia thể nặng sớm từ ngay trong năm đầu đời. Những người bệnh này cần điều trị truyền máu và thải sắt suốt đời và chất lượng cuộc sống thấp do các biến chứng của bệnh. Việt Nam là nước có tỷ lệ mắc bệnh cao trên bản đồ thalassemia thế giới, hiện có khoảng 3% dân số mang gen bệnh thalassemia, tỷ lệ mắc bệnh khoảng 0,5-1% đối với người dân tộc kinh, tăng cao 10-25% ở một số dân tộc miền núi.

Vấn đề đặt ra là làm thế nào để giảm số người mắc bệnh thalassemia thể nặng và giảm những biến chứng mà họ phải gánh chịu. Ngày nay, cơ chế di truyền phân tử của bệnh thalassemia đã được mô tả rõ ràng. Các bằng chứng đã chỉ ra rằng việc mở rộng sàng lọc, tư vấn di truyền kết hợp với chẩn đoán trước sinh ở những cặp đôi có nguy cơ cao sinh con mắc bệnh thalassemia thể nặng đã giúp giảm tỷ lệ chết và tỷ lệ mắc bệnh thalassemia. Tại miền Bắc Việt Nam, có nhiều nghiên cứu về bệnh thalassemia song chưa có nghiên cứu nào tiến hành sàng lọc và chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia ở phụ nữ có thai.

Với mong muốn thiết lập được một quy trình sàng lọc những người mang gen thalassemia, tư vấn di truyền và chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Nghiên cứu sàng lọc bệnh Thalassemia ở phụ nữ có thai đến khám và điều trị tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương”, với hai mục tiêu: 1. Mô tả một số chỉ số huyết học của các thai phụ tham gia sàng lọc bệnh thalassemia tại Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương. Phân tích kết quả chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia tại Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương. Tính cấp thiết của đề tài Bệnh tan máu bẩm sinh là vấn đề của toàn xã hội, ảnh hưởng nghiêm trọng đến kinh tế, đời sống và tương lai của giống nòi nhưng lại là bệnh có thể phòng tránh được với những xét nghiệm sàng lọc cơ bản, chi phí thấp.

Phòng bệnh là biện pháp kiểm soát hiệu quả nhất thông qua xét nghiệm sàng lọc, phát hiện gen bệnh từ giai đoạn tiền hôn nhân và phát hiện gen bệnh cho thai nhờ chẩn đoán trước sinh. Hội Tan máu bẩm sinh Việt Nam đang nỗ lực xây dựng chương trình Thalassemia Quốc Gia với mục tiêu kiểm soát bệnh, khống chế sự phát triển của nguồn gen bệnh, hạn chế trẻ em sinh ra bị bệnh thể nặng, cải thiện chất lượng sống cho người bệnh và nâng cao chất lượng dân số Việt Nam. Trên thế giới, có nhiều quốc gia đã triển khai hiệu quả chương trình Thalassemia quốc gia và trong nhiều năm liền không có thêm những em bé bị bệnh thalassemia ra đời. Tại Việt Nam, công tác chẩn đoán, sàng lọc người mang gen, điều trị thalassemia và chẩn đoán trước sinh đã đạt chất lượng ngang tầm với các nước trong khu vực và trên thế giới.

Năm 2014, Bộ Y tế đã ban hành Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh thalassemia cũng như ban hành quy trình sàng lọc bệnh thalassemia nhưng chưa đề cập đến vấn đề sàng lọc người mang gen từ trong thai kỳ, giúp chẩn đoán trước sinh những thai nhi mang đột biến gen bệnh thể nặng ở tuổi thai sớm, giúp không sinh ra đời những em bé bị bệnh thalassemia thể nặng. Vì vậy, đề tài luận án “Nghiên cứu sàng lọc bệnh Thalassemia ở phụ nữ có thai đến khám và điều trị tại bệnh viện Phụ Sản Trung ương” có tính thời sự và cần thiết. Những đóng góp của luận án - Đây là nghiên cứu đầu tiên của Việt Nam nghiên cứu và đề xuất Quy trình sàng lọc và chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia ở phụ nữ có thai. - Nghiên cứu đã phân tích được giá trị các chỉ số xét nghiệm áp dụng để sàng lọc bệnh thalassemia và các xét nghiệm ít giá trị trong sàng lọc và chẩn đoán để giảm việc chỉ định xét nghiệm không cần thiết gây lãng phí nguồn lực.

- Quy trình đã đưa ra giải pháp tư vấn cho thai phụ và gia đình rõ ràng: + Những trường hợp thai mang kiểu gen tương ứng với kiểu hình bệnh thalassemia thể nặng thì tư vấn ngừng thai nghén; + Trường hợp thai không mang gen bệnh thì tư vấn lưu trữ máu cuống rốn ngay sau khi sổ thai để dùng tế bào gốc tách được từ máu cuống rốn để điều trị bệnh cho người thân nếu có chỉ định; + Những trường hợp thai mang gen bệnh tương ứng kiểu hình bệnh thalassemia thể nhẹ thì tư vấn khám và điều trị cho con sau sinh. Cấu trúc của luận án Luận án có 124 trang gồm: Đặt vấn đề 02 trang; tổng quan 38 trang; đối tượng và phương pháp nghiên cứu 16 trang; kết quả nghiên cứu 27 trang; bàn luận: 38 trang; kết luận 02 trang; kiến nghị 01 trang. Luận án có 25 bảng, 09 biểu đồ, 08 hình và 04 sơ đồ. Nghiên cứu đã sử dụng số lượng tài liệu tham khảo gồm 103 tài liệu.

NỘI DUNG LUẬN ÁN Chương 1: TỔNG QUAN 1. Cơ chế bệnh sinh của bệnh thalassemia. Các chỉ số hồng cầu ở người bình thường Thông số ở người bình thường:  Số lượng hồng cầu (RBC): từ 4,0 đến 5,2 Tera/lit.  Huyết sắc tố (HGB): từ 120 đến 160 gram/lit.

 Thể tích trung bình hồng cầu (MCV): từ 80 đến 100 fentolit.  Huyết sắc tố trung bình hồng cầu (MCH): từ 28 đến 32 picrogram. Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO), thiếu máu là hiện tượng giảm lượng huyết sắc tố và số lượng hồng cầu trong máu ngoại vi dẫn đến thiếu Oxy cung cấp cho các mô tế bào trong cơ thể. Thiếu máu khi nồng độ Hemoglobin thấp hơn: 130 g/l ở nam giới 120 g/l ở nữ giới 110 g/l ở người lớn tuổi và phụ nữ có thai MCV < 80fl là hồng cầu nhỏ.

MCH < 28pg là hồng cầu nhược sắc. Hemoglobin Hemoglobin là thành phần chính của hồng cầu, đảm nhiệm chức năng vận chuyển O2 từ phổi đến mô và CO2 từ mô về phổi. Mỗi hồng cầu có khoảng 300 triệu phân tử hemoglobin. Cấu tạo hemoglobin gồm 2 thành phần là hem và globin.

Mỗi phân tử hemoglobin gồm 4 đơn vị, mỗi đơn vị có 1 chuỗi globin và 1 nhân hem. Hem có cấu trúc Fe++ với 4 vòng porphyrin; sắt có 6 kết nối: 4 với porphyrin,1 với nitrogen của histidine và 1 với oxy. Mỗi phân tử hemoglobin có 2 cặp chuỗi globin giống nhau từng đôi một nhưng thuộc 2 loại khác nhau, mỗi chuỗi được ký hiệu bằng ký tự Hy Lạp:  (alpha),  (beta),  (delta),  (gamma),  (epsilon), ξ (zeta). Tùy theo giai đoạn phát triển cá thể mà globin gồm các chuỗi polypeptid khác nhau: Zeta (ξ), epsilon (ε), gamma (γ), alpha (α), beta (β), delta (δ).

Các gen chi phối sự hình thành chuỗi epsilon, gamma, beta và delta nằm trên nhiễm sắc thể số 11. Các gen chi phối sự hình thành chuỗi alpha và zeta nằm trên nhiễm sắc thể số 16. Người trưởng thành có 97,5% HbA, khoảng 2% HbA2 và khoảng 0,5% HbF. Cơ chế bệnh sinh: - Giảm sản xuất chuỗi globin.

Bệnh alpha thalassemia: giảm tổng hợp chuỗi α-globin nên giảm kết nối giữa chuỗi α với các chuỗi β, δ, γ. Hậu quả là giảm HbA, HbF, HbA2. Bệnh β-thalassemia: giảm tổng hợp chuỗi β- globin nên tăng kết nối giữa chuỗi α với các chuỗi δ, γ. Hậu quả là giảm HbA, tăng HbF, tăng HbA2.

- Thay đổi Hemoglobin. Hậu quả là hồng cầu nhỏ nhược sắc, thiếu máu, tan máu, vàng da, lách to, biến dạng xương, thừa sắt. Bệnh alpha thalassemia. Bệnh alpha thalassemia xảy ra do đột biến của gen mã hóa cho việc tổng hợp chuỗi HBA dẫn đến việc giảm hoặc không có chuỗi α globin trong phân tử hemoglobin.

Sự suy giảm tổng hợp này dẫn đến sự tăng tổng hợp quá mức của chuỗi β globin tạo phân tử γ 4, gọi là Hb Bart’s (trong thời kỳ bào thai), và β 4, gọi là HbH (trong thời kỳ trưởng thành). Chuỗi α globin được tổng hợp từ 4 gen, trong đó có 2 gen HbA1 và 2 gen HbA2. Số lượng chuỗi α globin phụ thuộc vào số gen hoạt động. Người càng có ít gen hoạt động thì chuỗi α globin càng ít, càng mắc thể bênh alpha thalassemia nặng hơn Tùy thuộc vào kiểu gen mà bệnh alpha thalassemia có biểu hiện kiểu hình khác nhau.