Nghiên cứu tình trạng kháng insulin và mức độ kiểm soát một số chỉ số ở bệnh nhâ

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THỊ THANH NGA NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN VÀ MỨC ĐỘ KIỂM SOÁT MỘT SỐ CHỈ SỐ Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 CÓ TỔN THƢƠNG THẬN Chuyên ngành: NỘI TIẾT Mã số: 62 72 01 45 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hƣớng dẫn khoa học: PGS. HOÀNG TRUNG VINH PGS. NGUYỄN THỊ BÍCH ĐÀO HÀ NỘI – 2014 2 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2 là một bệnh mạn tính đặc trưng bởi hiện tượng kháng insulin, rối loạn chức năng tiết insulin của tế bào dẫn đến tình trạng tăng glucose huyết thanh. Cùng với một số yếu tố nguy cơ thường kết hợp, tăng glucose huyết thanh kéo dài dẫn đến biến chứng các cơ quan đích.

Biến chứng mạn tính xuất hiện trên nền vữa xơ động mạch và được phân thành biến chứng mạch máu nhỏ và mạch máu lớn trong đó biến chứng mạch máu nhỏ bao gồm tổn thương võng mạc, thận và thần kinh ngoại vi. Biến chứng mạch máu lớn gây tổn thương động mạch vành, não và động mạch ngoại vi. Biến chứng cơ quan đích là nguyên nhân gây tàn phế hoặc tử vong ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 [18]. Kháng insulin là cơ chế quan trọng nhất của bệnh đái tháo đường týp 2.

Khái niệm kháng insulin thể hiện bằng tăng nồng độ insulin để bù trừ cho tình trạng giảm nhạy cảm của insulin đối với các mô đích. Vì vậy đánh giá có kháng insulin dựa vào sự xuất hiện của một hoặc nhiều đặc điểm: tăng nồng độ insulin máu, gia tăng các chỉ số đề kháng insulin và giảm độ nhạy cảm của insulin. Tình trạng kháng hoặc nhạy cảm của insulin có thể được lượng hóa dựa vào mối liên quan giữa nồng độ insulin hoặc C-peptid với glucose huyết thanh. Kháng insulin không chỉ là cơ chế bệnh sinh quan trọng của bệnh đái tháo đường týp 2 mà còn là yếu tố liên quan đến sự xuất hiện biến chứng cơ quan đích, cơ sở để lựa chọn biện pháp điều trị phù hợp và đánh giá hiệu quả của việc kiểm soát các chỉ số [23].

Trong số các biến chứng mạch máu nhỏ mạn tính thì bệnh thận là một biến chứng xuất hiện sớm, tiến triển ngày càng nặng dần và trở thành một trong các nguyên nhân quan trọng dẫn đến tàn phế hoặc tử vong ở bệnh nhân (BN) đái tháo đường týp 2. Tổn thương thận do đái tháo đường týp 2 biểu hiện trên lâm sàng với 3 mức độ kế tiếp nhau, bao gồm sự xuất hiện microalbumin niệu (MAU), protein niệu hay còn gọi macroalbumin niệu (MAC) với có hay không có hội chứng thận hư và cuối cùng là suy thận mạn tính (STMT) các giai đoạn trong đó suy thận mạn tính giai đoạn cuối phải áp 3 dụng biện pháp điều trị thay thế thận. Ngày nay bệnh thận mạn (BTM) do đái tháo đường nói chung và suy thận mạn tính nói riêng đang trở thành vấn đề quan tâm hàng đầu cùng với bệnh tim thiếu máu cục bộ do tần suất gặp và mức độ nguy hiểm biến chứng [141]. Ở hầu hết các nước có nền kinh tế phát triển thì đái tháo đường týp 2 dẫn đến suy thận mạn tính giai đoạn cuối phải áp dụng biện pháp điều trị thay thế thận là nguyên nhân hàng đầu, chiếm 50% trong tất cả các trường hợp [5].

Sự xuất hiện, tiến triển biến chứng thận do đái tháo đường týp 2 liên quan đến thời gian phát hiện bệnh, số lượng các yếu tố nguy cơ, mức độ kháng insulin và hiệu quả kiểm soát các chỉ số. Trong số các biến chứng cơ quan đích thì tổn thương thận là biến chứng có liên quan mật thiết nhất theo quan hệ nhân - quả thuận và nghịch với kháng insulin. Mức độ kháng insulin có ảnh hưởng trực tiếp đến sự xuất hiện, tiến triển của biến chứng đái tháo đường týp 2 [7]. Trong điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 2 khi đã có biến chứng thận thường phối hợp các thuốc để kiểm soát glucose huyết thanh trong đó có insulin [3].

Do vậy việc xác định các chỉ số kháng insulin dựa vào mối liên quan giữa glucose và C-peptid đã loại bỏ được các yếu tố ảnh hưởng, bằng cách sử dụng mô hình HOMA2 vi tính sẽ ước lượng được các chỉ số kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đang điều trị bằng bất kỳ biện pháp nào [33],[49]. Kháng insulin, tổn thương thận và hiệu quả kiểm soát các chỉ số ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 là những nội dung liên quan có cơ sở khoa học và ý nghĩa thực tiễn trong điều trị, tiên lượng bệnh. Đề tài nghiên cứu nhằm hai mục tiêu sau: 1. Khảo sát sự biến đổi và mối tương quan giữa kháng insulin với mức độ tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có biến chứng thận.

Đánh giá hiệu quả kiểm soát một số chỉ số, sự thay đổi kháng insulin và mức độ tổn thương thận sau 6 tháng theo dõi điều trị. 4 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Kháng insulin và cơ chế bệnh sinh của đái tháo đƣờng týp 2 1. Khái niệm về kháng insulin Kháng insulin là tình trạng suy giảm tác dụng sinh học của insulin, biểu hiện bằng gia tăng nồng độ insulin máu.

Nói cách khác, kháng insulin xảy ra khi tế bào của mô đích không đáp ứng hoặc bản thân các tế bào chống lại sự tăng insulin máu [18]. Các yếu tố cấu thành kháng insulin đã được khẳng định bao gồm [87],[137]: - Rối loạn glucose huyết thanh (rối loạn glucose huyết thanh lúc đói, rối loạn dung nạp glucose hay ĐTĐ týp 2). - Rối loạn lipid máu (RLLM) trong đó rõ nét nhất là giảm HDL-c và tăng triglycerid (TG). - Kháng insulin gây vữa xơ động mạch (VXĐM).

- Dư cân, béo phì nhất là béo phì dạng nam được xem như yếu tố khởi phát kháng insulin. - Tổn thương cầu thận với sự xuất hiện protein niệu. Bên cạnh đó tồn tại một số yếu tố nguy cơ tạo điều kiện xuất hiện và tiến triển kháng insulin bao gồm: tuổi trên 40, lối sống tĩnh tại, ít vận động, thói quen ăn nhiều đạm, mỡ động vật, nhiều đường, tinh bột, uống bia rượu, tiền sử gia đình có bệnh ĐTĐ týp 2, tăng huyết áp, tiền sử rối loạn dung nạp glucose hoặc ĐTĐ thai kỳ, chỉ số khối cơ thể ≥ 25,0 kg/m2, chu vi vòng bụng ở nam >102 cm, ở nữ >88 cm, tăng triglycerid (TG) và/ hoặc giảm HDL-c, bệnh động mạch vành, chứng gai đen hoặc buồng trứng đa nang [18], [87]. Kháng insulin là cơ chế bệnh sinh chủ yếu gây bệnh ĐTĐ týp 2, xuất hiện trước khi phát hiện bệnh từ 10 đến 12 năm.

Phương pháp xác định kháng insulin Kháng insulin là một khái niệm thể hiện sự gia tăng nồng độ insulin và giảm nhạy cảm insulin của cơ quan đích. Chính vì vậy, kháng insulin còn gọi là cường insulin. Kháng insulin có thể được xác định dựa vào biến đổi của insulin trong mối liên quan với các yếu tố nội, ngoại sinh. Có nhiều phương pháp xác định kháng insulin mà việc áp dụng các phương pháp tùy thuộc vào điều kiện, phương tiện [88], [100].

Phương pháp đánh giá hoạt động nội sinh insulin - Định lượng nồng độ insulin huyết tương lúc đói. Hiện nay có một số phương pháp định lượng nồng độ insulin với độ chính xác khác nhau bao gồm: phương pháp miễn dịch phóng xạ (RIA- Radio Immuno Assay), đo lượng phóng xạ miễn dịch học (IRMA= Immuno Radio Metric Assay), kỹ thuật miễn dịch điện hóa phát quang (ECLIA= Electro Chemiluminessance Immuno Assay), kỹ thuật miễn dịch enzym với những kháng thể đơn dòng kháng insulin. Được coi là có kháng hay cường insulin khi nồng độ insulin của BN > X +1SD của nhóm chứng. Phương pháp RIA do không phân biệt được insulin nguyên vẹn và các loại insulin khác như insulin ngoại sinh dung trong điều trị nên nồng độ thường cao hơn so với thực tế.

Các phương pháp còn lại cho kết quả khách quan hơn. - Định lượng insulin và glucose sau nghiệm pháp dung nạp. Định lượng insulin và glucose trước và sau giờ thứ 2 của nghiệm pháp dung nạp glucose khi uống 75g glucose. Được coi là có kháng hay cường insulin khi nồng độ insulin hoặc glucose của BN tăng > X + 1SD của nhóm chứng.

- Nghiệm pháp dung nạp glucose đường tĩnh mạch để đánh giá sự tiết insulin sớm và muộn sau khi truyền nhanh một lượng glucose tĩnh mạch. Xác định có kháng hay cường insulin cũng tương tự như 2 phương pháp. Các phương pháp đánh giá hoạt động ngoại sinh của insulin Khi đưa vào cơ thể 1 lượng insulin, tùy thuộc vào sự đáp ứng của cơ thể mà glucose huyết thanh sẽ biến đổi khác nhau khi có kháng insulin thì glucose huyết thanh sẽ giảm ít hơn so với những trường hợp không có kháng. Có một số nghiệm pháp được thực hiện như: nghiệm pháp dung nạp insulin, nghiệm pháp dung nạp đường insulin ngắn, kỹ thuật kẹp đẳng đường - cường insulin và nghiệm pháp ức chế insulin.

Trong số các nghiệm pháp trên thì có kỹ thuật kẹp đẳng đường - cường insulin vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng để đánh giá kháng insulin. Các nghiệm pháp trên đều có chung một đặc điểm là dễ gây hạ glucose huyết thanh nên ít thực hiện. Kỹ thuật kẹp đẳng đường – cường insulin là kỹ thuật xâm nhập, phức tạp, đòi hỏi yêu cầu kỹ thuật cao và thời gian do đó cũng khó thực hiện [18]. Phương pháp gián tiếp xác định kháng insulin - Phương pháp gián tiếp đánh giá kháng insulin dựa trên mối liên quan giữa 2 chỉ số insulin (hoặc C-peptid) với glucose huyết thanh lúc đói còn gọi là mô hình HOMA-Homeostasis Model Assessment được Matthews DR đề xuất năm 1985 sau đó được Tổ chức y tế Thế giới (WHO) công nhận cách xác định này để đánh giá kháng insulin.

Mô hình HOMA1 xác định chỉ số kháng insulin-IR được tính như sau: HOMA1-IR = Io x Go/ 22,5. Điểm cắt giới hạn là tứ phân vị cao nhất của nhóm chứng [95]. - Ngoài chỉ số kháng insulin theo mô hình HOMA1 còn có chỉ số kiểm soát độ nhạy của insulin gọi tắt là QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index) được xác định theo công thức của Kazt và cộng sự nêu ra năm 2000 [143]. QUICKI = 1/[log(I0) + log(G0)] Để tính được QUICKI cần chuyển đổi đơn vị của glucose từ mg/dl sang mmol/l.

Tổ chức y tế Thế giới quy định được coi là kháng insulin khi giá trị QUICKI < giá trị tứ phân vị thấp nhất ở nhóm chứng khỏe mạnh. Kết quả nghiên cứu của các tác giả đã khẳng định: HOMA1-IR và QUICKI có kết quả tương đương với kỹ thuật kẹp đẳng đường - cường insulin cho nên được sử dụng thay thế cho kỹ thuật này để đánh giá tình trạng kháng insulin ở BN [88]. 7 - Xác định chức năng tế bào ß.