Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu thay đổi chỉ số huyết học ở bệnh nhân lao phổi điều trị tại Bệnh viện Phổi Trung ương

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Lao là một bệnh nhiễm trùng mạn tính do vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) gây ra, vi khuẩn lao được Robert Koch phát hiện năm 1882 và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh truyền nhiễm. Bệnh lao có thể gặp ở tất cả các bộ phận của cơ thể, trong đó lao phổi là thể lao gặp phổ biến nhất (chiếm 80-85%) và là nguồn lây chính cho những người xung quanh [1],[2],[3]. Việt Nam là một nước nằm trong khu vực nhiệt đới nóng, ẩm, môi trường sống chật hẹp, đặc biệt là nhiều thế hệ sống trong cùng một nhà là yếu tố thuận lợi cho sự lây nhiễm lao và lây lan bệnh lao trong những người nhà của bệnh nhân lao. Mặt khác, những người nghiện ma túy, người bị bệnh ác tính, người nhiễm HIV/AIDS, người có tiếp xúc thường xuyên với bệnh nhân lao, người có khả năng đề kháng của cơ thể kém đều là những là những người có nguy cơ dễ nhiễm lao trong cộng đồng [4].

Hệ thống tạo máu là một cơ quan quan trọng trong cơ thể có liên quan đến hầu hết các cơ quan khác. Các cơ quan tạo máu có thể bị ảnh hưởng bởi bệnh lao; bao gồm các dòng tế bào máu, đặc trưng bằng những chỉ số huyết học và các thành phần huyết tương. Các thay đổi huyết học đóng vai trò quan trọng cung cấp những dấu hiệu để chẩn đoán, đánh giá tiên lượng và theo dõi điều trị trên lâm sàng bệnh nhân lao [5]. Số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin giảm thường xuất hiện trên những người bệnh nhiễm trùng mạn tính, trong đó có bệnh lao.

Số lượng bạch cầu thường tăng và tăng bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu mono và có thể giảm bạch cầu lympho. Tăng số lượng tiểu cầu và đôi khi gây kết dính tiểu cầu Một số nghiên cứu của các tác giả thấy rằng do việc sử dụng thuốc chống lao phải phối hợp nhiều loại, dùng trong thời gian dài và các tác dụng phụ của thuốc chống lao có ảnh hưởng trực tiếp cơ quan tạo máu, đến các tế bào máu 2 và các chức năng khác của cơ thể, cũng như ảnh hưởng đến chức năng gan. Các thuốc chống lao có thể làm giảm số lượng hồng cầu, giảm nồng độ hemoglobin, có khi làm kết dính hồng cầu; giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu; thuyên tắc phổi và cũng như huyết khối tĩnh mạch sâu [9],[10],[11], [12]. Nghiên cứu các bệnh lý phối hợp trên bệnh nhân lao đã có nhiều, nhưng nghiên cứu về huyết học ở bệnh nhân lao phổi thì chưa nhiều tác giả thực hiện.

Để góp phần điều trị hiệu quả và tiên lượng tốt hơn về diễn biến của bệnh lao phổi qua sự thay đổi các chỉ số huyết học, chúng tôi nghiên cứu đề tài này với hai mục tiêu: 1. Nghiên cứu một số đặc điểm xét nghiệm máu và tủy xương ở bệnh nhân lao phổi không kháng thuốc được điều trị tại bệnh viện Phổi Trung ương từ 2015 đến 2017. Đánh giá sự thay đổi các chỉ số huyết học ở bệnh nhân nghiên cứu trước và sau điều trị thuốc chống lao. CHƯƠNG I 3 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.

TÌNH HÌNH BỆNH LAO HIỆN NAY 1. Tình hình bệnh lao trên thế giới Theo số liệu thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG-WHO report 2018-Global Tuberculosis control) ước tính năm 2017 trên toàn cầu có khoảng 10 triệu người mắc lao mới, trong đó có khoảng 90% trường hợp là người trưởng thành, 64% là nam giới, 9% là người đồng nhiễm HIV [13]. Trong năm 2017, bệnh lao đã gây ra khoảng 1,3 triệu ca tử vong trong số những người âm tính với HIV và có thêm 300.000 ca tử vong do lao trong số những người dương tính với HIV; khoảng 3,5% trường mắc lao mới kháng đa thuốc và 18% trong số bệnh nhân điều trị lại [13]. Tình hình bệnh lao ở Việt Nam Việt Nam hiện vẫn là nước có gánh nặng bệnh lao khá cao, đứng thứ 16 trong 30 nước có số người bệnh lao cao nhất toàn cầu, đồng thời đứng thứ 15 trong số 30 nước có gánh nặng bệnh lao kháng đa thuốc cao nhất thế giới[14].

Tổng số bệnh nhân lao mới mắc các thể (bao gồm cả HIV+) được phát hiện 2017 là 124.000 người; Tỷ lệ phát hiện lao các thể trên 100.000 dân là 129 người, trong đó tỷ lệ kháng đa thuốc trong bệnh nhân mới (%) là 4,1/100.000 dân; Tử vong do lao (loại trừ HIV) là 12. Tác nhân gây bệnh Bệnh lao do vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) gây ra, được Robert Koch phát hiện năm 1882, nên còn có tên gọi là Bacilie de Koch (viết tắt là BK). Vi khuẩn lao thuộc họ Mycobacterium [1]. Mycobacteria là các vi khuẩn hiếu khí, thường có dạng trực khuẩn mảnh hơi cong, không di động, kích thước 0,2 µm - 0,6 µm x 1 µm - 10 µm.

Nhuộm Ziehl-Neelsen bắt màu đỏ trên nền xanh, không bị cồn và acid làm 4 mất màu fucsin, do vậy chúng được gọi là vi khuẩn kháng cồn, kháng toan (acid fast bacilli-AFB). Dựa vào đặc điểm này có thể giúp phát hiện vi khuẩn lao trong các mẫu bệnh phẩm bằng cách soi AFB [15],[16],[17]. Vị trí tổn thương Vi khuẩn lao có thể vào cơ thể qua nhiều đường. Thường là qua đường hô hấp, có thể qua đường tiêu hóa, da, kết mạc mắt…Sau khi gây tổn thương tiên phát, vi khuẩn lao có thể theo đường bạch huyết hoặc đường máu tới cơ quan khác gây tổn thương thứ phát [1].

Nhiều cơ quan như phổi, thận, màng não, xương, da, hạch. đều có thể bị bệnh lao, nhưng thường bị hơn cả là phổi (80-85%), vị trí thường gặp ở phổi là đỉnh phổi hoặc vùng dưới đòn, có thể do máu ở đây chảy chậm nên vi khuẩn có thể tập trung để gây bệnh [17]. Cơ chế bệnh sinh Nhiễm lao bắt đầu khi trực khuẩn lao vào đến phế nang, xâm nhiễm vào đại thực bào phế nang và sinh sôi theo cấp số nhân. Vi khuẩn bị tế bào đuôi gai bắt giữ và mang đến hạch lympho ở vùng trung thất, sau đó theo dòng máu đến các mô và cơ quan xa, nơi mà bệnh lao có khả năng phát triển: đỉnh phổi, hạch lympho ngoại biên, thận, não và xương [1].

Đại thực bào, lympho bào T, lympho bào B và nguyên bào sợi là các tế bào kết tập lại tạo u hạt, với các lympho bào vây quanh đại thực bào. Chức năng của u hạt không chỉ ngăn cản sự lan toả của vi khuẩn, mà còn tạo môi trường tại chỗ cho các tế bào của hệ miễn dịch trao đổi thông tin. Bên trong u hạt, lympho bào T tiết cytokine, như interferon gamma, hoạt hoá đại thực bào và khiến chúng diệt vi khuẩn tốt hơn. Điều quan trọng là vi khuẩn lao không bị u hạt loại trừ hoàn toàn, mà trở nên bất hoạt, tạo dạng nhiễm lao tiềm ẩn.

Nhiễm khuẩn lao tiềm ẩn chỉ có 5 thể được phát hiện với thử nghiệm da tuberculin - người nhiễm lao sẽ có đáp ứng quá mẫn muộn đối với dẫn xuất protein tinh khiết từ M. Một đặc điểm nữa của u hạt ở lao người là diễn tiến đến chết tế bào, còn gọi là hoại tử, ở trung tâm của củ lao. Nhìn bằng mắt thường, củ lao có dạng pho mát trắng mềm và được gọi là hoại tử bã đậu. Nếu vi khuẩn lao xâm nhập vào dòng máu và lan toả khắp cơ thể, chúng tạo vô số ổ nhiễm, với biểu hiện là các củ lao màu trắng ở mô.

Trường hợp này được gọi là lao kê và có tiên lượng nặng [17]. Chẩn đoán lao phổi 1. Triệu chứng toàn thân: - Các triệu chứng kinh điển có liên quan đến bệnh lao bao gồm sốt, đổ mồ hôi ban đêm, biếng ăn và giảm cân [1]. - Sốt có thể gặp sốt cao, sốt thất thường nhưng hay gặp nhất là sốt nhẹ 37,5oC-38oC hoặc gai gai lạnh về chiều, sốt kéo dài từ 2–3 tuần, kèm ra mồ hôi về ban đêm [3],[18].

Triệu chứng cơ năng: + Triệu chứng hay gặp nhất là ho khạc đờm, đờm nhày màu vàng nhạt, có thể màu xanh hoặc mủ đặc. + Ho ra máu: Khoảng 10% bệnh nhân, bắt đầu bằng triệu chứng ho ra máu, thường ho ra máu ít và đờm có lẫn máu tươi. + Đau ngực: Đây là triệu chứng không gặp thường xuyên, thường đau khu trú ở một vị trí cố định. + Khó thở: Chỉ gặp khi tổn thương rộng ở phổi [3],[19].

Triệu chứng thực thể: Rì rào phế nang giảm ở vùng đỉnh phổi hoặc vùng liên bả-cột sống, ran nổ cố định ở một vị trí (vùng cao của phổi) là một dấu hiệu có giá trị. 6 - Dấu hiệu quan trọng gợi ý đến bệnh lao phổi là các triệu chứng trên nặng lên theo hàng tuần hoặc hàng tháng đặc biệt đối với triệu chứng toàn thân. Cận lâm sàng: a. Các xét nghiệm vi khuẩn: xác định sự có mặt của BK trong đờm, dịch phế quản, dịch dạ dày.

- Kỹ thuật nhuộm soi trực tiếp tìm AFB (Acid Fast Bacilli) theo phương pháp nhuộm Ziehl-Neelsen (ZN) sử dụng kính hiển vi quang học. Phương pháp này có ưu điểm là cho kết quả nhanh, chẩn đoán chính xác bệnh lao. Nhưng có nhược điểm là trong 1 ml đờm phải có từ khoảng 104- 106 vi khuẩn trở lên mới có thể cho kết quả dương tính [3],[16]. - Soi đờm trực tiếp tìm vi khuẩn lao theo phương pháp nhuộm huỳnh quang sử dụng kính hiển vi huỳnh quang đèn LED: Hình 1.

Hình ảnh AFB trên tiêu bản nhuộm huỳnh quang [3] Kính hiển vi huỳnh quang có ưu điểm là soi nhanh hơn kính hiển vi quang học (ánh sáng trắng) với nhuộm Ziehl-Neelsen. Kỹ thuật này cũng có độ nhạy cao hơn ở những mẫu bệnh phẩm ít vi khuẩn vì số vi trường được quan sát nhiều hơn [3],[16]. - Kỹ thuật nuôi cấy tìm vi khuẩn lao: + Nuôi cấy tìm vi khuẩn lao trong môi trường đặc Lowenstein-Jensen. 7 + Nuôi cấy M-GIT (Mycobacterium Growth Indicator Tube): Là kỹ thuật nuôi cấy vi khuẩn lao sử dụng môi trường lỏng [1],[3].

- Kỹ thuật sinh học phân tử: + Kỹ thuật PCR-BK (Polymerase chain reaction-Bacillus de Koch): Kỹ thuật PCR-BK được coi như một tiến bộ lớn trong phát hiện, chẩn đoán bệnh lao, xác định DNA của vi khuẩn bằng cách lai ghép với các DNA dò. Độ nhạy của kỹ thuật này khoảng 74-91%, độ đặc hiệu 95-100% khi dùng để phát hiện các Mycobacterium Tuberculosis complex. Thời gian chẩn đoán nhanh: 24-48 giờ [1],[3],[5],[21]. + Kỹ thuật GeneXpert MTB/RIF (Mycobacterium Tuberculosis/ rifamycin): Là một kỹ thuật ứng dụng sinh học phân tử, mang tính đột phá, cho biết mẫu bệnh phẩm có vi khuẩn lao hay không, có nhiều hay ít vi khuẩn và vi khuẩn lao có kháng rifamycin hay không.

Thời gian thực hiện xét nghiệm chỉ khoảng 2 giờ [3],[21],[22].