Luận án tiến sĩ dược học: Nghiên cứu độc tính và tác dụng điều trị thoái hóa khớp gối của viên hoàn cứng TD0015 trên thực nghiệm

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thoái hóa khớp (THK) là một bệnh thường gặp hiện nay, là một trong số những nguyên nhân chính gây giảm và mất khả năng vận động ở người cao tuổi. Theo Liên Hiệp Quốc, năm 2050, những người trên 60 tuổi sẽ chiếm hơn 20% dân số thế giới, trong đó ước tính có 15% số người mắc THK và một phần ba số này có thể bị tàn tật. Từ đó dự tính được vào năm 2050 thế giới sẽ có khoảng 130 triệu người bị THK và 40 triệu người bị tàn tật [1]. Ở Việt Nam hiện nay, THK chiếm tỷ lệ cao trong các bệnh cơ xương khớp, đặc biệt là THK gối [2].

Bệnh có chi phí điều trị tốn kém, hiệu quả chưa đạt được như mong muốn trong khi có nhiều tai biến nặng nề, tạo gánh nặng cho người bệnh và xã hội. Các phương pháp điều trị hiện nay bao gồm giáo dục bệnh nhân về cách phòng bệnh, chống các tư thế xấu, giảm các yếu tố nguy cơ kết hợp điều trị nội và ngoại khoa [2],[3]. Các biện pháp không dùng thuốc như vật lý trị liệu: chiếu tia hồng ngoại, chườm nóng, tắm suối khoáng,… thường đơn giản, ít biến chứng song hiệu quả chưa cao. Các thuốc giảm đau, chống viêm không steroid có hiệu quả nhanh nhưng gây nhiều biến chứng như viêm loét dạ dày - tá tràng, xuất huyết tiêu hóa, tổn thương gan, thận… Tiêm corticoid tại khớp gối có tác dụng cải thiện triệu chứng, nếu dùng kéo dài có thể gây tổn thương thoái hóa sụn khớp hoặc gây biến chứng tại chỗ như phản ứng viêm khớp do tinh thể thuốc, nhiễm khuẩn khớp [3],[4].

Tiêm acid hyaluronic vào khớp có tác dụng tái tạo chức năng bôi trơn và chống xóc cho khớp tuy nhiên hiệu quả không ổn định lâu dài, không có chức năng bảo vệ, tái tạo sụn khớp [5],[6]. Điều trị ngoại khoa chỉ được chỉ định trong những trường hợp có biến đổi giải phẫu khớp hoặc ở giai đoạn muộn của bệnh và thường gây tốn kém nhiều cho bệnh nhân. THK là bệnh mạn tính, thời gian điều trị thường kéo dài, việc điều trị bằng các thuốc có nguồn gốc y học cổ truyền đang là một xu hướng mới hiện nay không những ở Việt Nam mà còn ở các nước khác trên thế giới. Việt Nam có nguồn dược liệu phong phú, đây là một ưu thế để phát triển các thuốc y học cổ truyền, hỗ trợ điều trị các bệnh mạn tính hiện nay.

2 Theo Y học cổ truyền, THK là do can thận hư kết hợp với phong hàn thấp gây ra, phương pháp chữa là bổ can thận, khu phong, trừ thấp, tán hàn [7]. Viên hoàn cứng TD0015 gồm các vị thuốc: Hoàng bá, Sinh địa, Tri mẫu, Bạch thược, Quy bản, Phục linh, Đỗ trọng, Đương quy, Đảng sâm, Phòng phong, Tang ký sinh, Tần giao, Ngưu tất, Trần bì, Xuyên khung, Cam thảo, Độc hoạt, Quế chi, Tế tân, Hoa đào, cao xương, phối hợp với nhau nhằm đạt được tác dụng chính là bổ thận, khu phong, trừ thấp, tán hàn. Thuốc do công ty Cổ phần Sao Thái dương sản xuất và đã được dùng trên lâm sàng dưới dạng thực phẩm chức năng trong điều trị các triệu chứng của thoái hóa khớp. Để khẳng định hiệu quả điều trị cũng như cung cấp bằng chứng khoa học về tính an toàn của sản phẩm, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu độc tính và tác dụng điều trị thoái hóa khớp gối của viên hoàn cứng TD0015 trên thực nghiệm” với ba mục tiêu sau đây: 1.

Xác định độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của viên hoàn cứng TD0015 trên thực nghiệm 2. Đánh giá tác dụng chống viêm, giảm đau của viên hoàn cứng TD0015 trên thực nghiệm. Đánh giá tác dụng điều trị của viên hoàn cứng TD0015 trên chuột cống bị gây thoái hóa khớp gối. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.

Đại cương về thoái hóa khớp gối 1. Khái niệm về thoái hóa khớp Trước kia, thoái hoá khớp (còn gọi là hư khớp) được coi là bệnh lý của sụn khớp, song ngày nay, bệnh được định nghĩa là tổn thương của toàn bộ khớp, bao gồm tổn thương sụn là chủ yếu, kèm theo tổn thương xương dưới sụn, dây chằng, các cơ cạnh khớp và màng hoạt dịch. Tổn thương diễn biến chậm tại sụn kèm theo các biến đổi hình thái, biểu hiện bởi hiện tượng hẹp khe khớp, tân tạo xương (gai xương) và xơ xương dưới sụn [2]. Thuật ngữ “osteoarthritis” – thoái hóa khớp ra đời năm 1890 bởi AE Garrod.

Sự ra đời của tia X vào cuối thế kỷ 19, với sự đóng góp của Kellgren, Moore và Lawrence đã nâng tầm hiểu biết về diễn biến của bệnh cũng như phân biệt được thoái hóa khớp nguyên phát và thoái hóa khớp thứ phát sau một chấn thương khớp [8]. Trước đây tổn thương thoái hóa khớp đặc trưng là sự mất sụn, sau này các nhà khoa học đã làm rõ thoái hóa khớp là tổn thương của cả cấu trúc khớp bao gồm: xương dưới sụn, tế bào sụn, dây chằng, gân và bao khớp (Hình 1. Viêm màng hoạt dịch được coi là một yếu tố then chốt trong cơ chế bệnh sinh của thoái hóa khớp, biểu hiện các triệu chứng lâm sàng của viêm, tổn thương mô bệnh học trong mô màng hoạt dịch và tổn thương sụn tiếp giáp với màng hoạt dịch. Tổn thương xương dưới sụn cũng đóng một vai trò quan trọng trong thoái hóa khớp, biểu hiện bằng sự tái cấu trúc xương xảy ra chủ yếu trong giai đoạn đầu của thoái hóa khớp.

Điều này có khả năng làm cho phần xương dưới sụn giảm khả năng hấp thu và phân tán lực tác động, kết hợp sự gia tăng khối lượng xương làm tăng thêm lực truyền qua khớp, dẫn đến tăng tổn thương cấu trúc khớp [8]. Giải phẫu khớp gối và tổn thương thoái hóa tại khớp gối Chuyển động của cơ thể thực hiện được nhờ các khớp gồm khớp động hay khớp hoạt dịch, khớp sụn hay khớp bán động, và khớp bất động. Khớp hoạt dịch là một 4 đơn vị mô liên kết chức năng cho phép hai xương chi đối diện di chuyển tự do trong mối liên kết với nhau. Kết cấu xương – sụn – dịch khớp – sụn - xương có thể được coi là liên tục, với cấu trúc chịu tải được thiết lập khác nhau tùy thuộc vào vị trí và chức năng, dẫn đến hình thành cấu trúc khớp chuyên biệt [9].

Có năm loại cấu trúc cơ bản ở vùng gối: - Dây chằng, là các cấu trúc đàn hồi thụ động, chịu tải khi kéo căng. - Các đơn vị cơ gân, là các cấu trúc đàn hồi chủ động, chịu tải khi chưa bị kéo căng. - Sụn và xương dưới sụn, có vai trò chịu lực nén của khớp. - Sụn chêm, gồm có sụn chêm trong và sụn chêm ngoài, hình bán nguyệt, nằm giữa mặt khớp lồi cầu đùi ở trên và mâm chày phía dưới.

- Bao hoạt dịch Các cấu trúc này đều bị tổn thương trong thoái hóa khớp gối. Tổn thương cấu trúc khớp gối [8] 1. Các yếu tố nguy cơ của thoái hóa khớp gối Qua nhiều năm nghiên cứu về bệnh học thoái hóa khớp, các yếu tố nguy cơ góp phần gây ra bệnh dần được xác định một cách hệ thống. Yếu tố nguy cơ trong THK gối [10] 1.

Tuổi Tỷ lệ mắc thoái hóa khớp liên quan đến tuổi, đặc biệt rõ rệt ở các khớp thường gặp như đầu gối, háng và bàn tay. Mối liên quan giữa tuổi và nguy cơ thoái hóa khớp thông qua sự gia tăng theo tuổi của các yếu tố nguy cơ toàn thân và cơ - sinh học [11]. Giới tính Giới tính nữ làm tăng nguy cơ thoái hóa khớp ở hai bàn tay và đầu gối, hoặc thoái hóa nhiều khớp cùng lúc. Sau 50 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh ở nữ cao hơn đáng kể so với nam giới [12],[13].

Chủng tộc Tỷ lệ mắc thoái hóa khớp và tỷ lệ khớp bị thoái hóa khác nhau giữa các chủng tộc và sắc tộc [14]. Nhìn chung, thoái hóa khớp phổ biến hơn ở châu Âu và Mỹ so với các nơi khác trên thế giới. Thoái hóa khớp gối thường gặp ở phụ nữ Mỹ gốc Phi hơn phụ nữ da trắng. Thoái hóa khớp háng phổ biến hơn ở người da trắng châu Âu so với người da đen Jamaica, người da đen châu Phi hoặc người Trung Quốc.

Một nghiên cứu về thoái hóa khớp ở Bắc Kinh cho thấy thoái hóa khớp háng và bàn tay ít gặp hơn ở người Trung Quốc so với người da trắng, mặc dù tỷ lệ thoái hóa khớp gối có triệu chứng và chẩn đoán bằng hình ảnh cao hơn ở phụ nữ Trung Quốc so với phụ nữ da trắng [15],[16]. Mãn kinh Thoái hóa khớp tăng lên theo tuổi có liên quan mật thiết với thời kỳ mãn kinh, hormon sinh dục đóng vai trò quan trọng trong thoái hóa khớp, đặc biệt là tình trạng 6 thiếu hụt oestrogen [11]. Oestrogen ảnh hưởng đến chức năng của các tế bào sụn ở nhiều mức độ thông qua tương tác với các yếu tố tăng trưởng tế bào, các phân tử bám dính và các cytokin. Nhiều nghiên cứu cho thấy liệu pháp oestrogen có ích trong điều trị thoái hóa khớp, một số nghiên cứu khác lại chỉ ra nồng độ oestrogen thấp hoặc cao hơn bình thường sẽ tác động xấu lên các tế bào sụn và khởi phát quá trình phá hủy sụn [11].

Sụn là một mô nhạy cảm với hormon, sự tác động của oestrogen lên sụn phụ thuộc liều. Khi nồng độ oestrogen thấp hoặc cao hơn bình thường sẽ làm sụn bị phá hủy, nồng độ cao oestrogen có thể liên quan tới sự tăng oestrogen receptor từ đó tăng khả năng gắn receptor của hormon này, dẫn tới sự phá hủy các mô sụn [17]. Di truyền Sự biến đổi về di truyền cũng ảnh hưởng đến thoái hóa khớp bàn tay, khớp háng và khớp gối ở cả hai giới [13]. Nhiều nghiên cứu cho thấy không chỉ có gen mà cả các yếu tố môi trường có vai trò quan trọng trong quá trình tiến triển của bệnh thoái hóa khớp [11].

Những gen được tập trung nghiên cứu gồm có: gen mã hóa collagen type II (collagen chính trong sụn khớp), protein cấu trúc của chất nền sụn ngoại bào, gen mã hóa receptor của vitamin D và oestrogen, mã hóa các yếu tố tăng trưởng xương và sụn [13]. Béo phì Béo phì là một trong những yếu tố nguy cơ được nhắc đến nhiều nhất với thoái hóa khớp gối. Béo phì làm tăng tốc độ tiến triển của thoái hóa khớp gối. Cơ chế chính dẫn đến thoái hóa khớp gối của béo phì có thể do trọng lượng quá tải nén lên khớp gối, đặc biệt khi thực hiện các hoạt động chịu lực thường xuyên ở khớp gối, dẫn đến phá hủy sụn, tổn thương dây chằng và các cấu trúc hỗ trợ khác.