Nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học của viên nang theophylin tác dụ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI DS. NGUYỄN THỊ HƯỜNG NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN NANG THEOPHYLIN TÁC DỤNG KÉO DÀI CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ Dược PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 607301 LUẬN VÃN THẠC sĩ Dược HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS. TS VÕ XUÂN MINH TH. NGUYỄN TRầ n l i n h • íỷ HÀ NỘI -2003 t t l-.

' II LỜI CẢM ƠN Trong quá trình thực hiện luận văn " N ghiên cứu đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học của nang Theophyln TD KD *\ tôi đãnhận được sự giúp đỡ quí báu của các Thầy, Cô giáo bộ môn bào chế, Bộ môn phân tích, Bộ môn hoá dược, ban giám hiệu Trưòỉng trung học Dược TW và phòng đào tạo sau đại học- Trường Đại Học Dược Hà Nội. Nhân dịp này tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PSG. Nguyễn Trần Linh. Những người đã trực tiếp giúp tôi hoàn thành luận văn này.

Tôi xin chân thành cảm ơn tất cả các Thầy, Cô giáo Trường Đại Học Dược Hà Nội đã giảng dạy giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập. Hà Nội, ngày thàng 12 năm 2003. Học viên : Nguyễn Thị Hường CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT FDA : Food and Drug Administration - (Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ) HPLC : High performance liquid chromatography - (Sắc ký lỏng hiệu năng cao) NTN : Người tình nguyện TDKD : Tác dụng kéo dài TĐSH : Tương đương sinh học SKD : Sinh khả dụng R : Viên đối chiếu (nang Euphylline LA 200mg) T : Viên thử (nang Theophylin TDKD 200mg) o : Dung dịch theophylin lOOmg trong 100 ml nước MRT ; Thời gian lưu trú trung bình USP : Dược điển Mỹ Cs/Cp : Tỉ lệ nồng độ theophylin trongnước bọt và trong huyết tương NTN MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỂ.1 PHẦN 1 - TỔNG QUAN. Vài nét về thuốc tác dụng kéo dài.

Các dược chất thường chế dưới dạng tác dụng kéodài. Các hệ tác dụng kéo dài dùng đường uống. Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng và tương đươngsinh học. Thiết kế nghiên cứu.

Các phương pháp đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học - Qui định về đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh h ọ c. Áp dụng mô hình không ngăn trong nghiên cứu dược động học. Tưong quan in vitro - in vivo. Chỉ tiêu in v itro.

Chỉ tiêu in vivo. Tương quan in vitro - in v iv o. Theophylin và chế phẩm theophylin tác dụng kéo dài. Q iế phẩm theophylin tác dụng kéo dài.

30 PHẨN 2 - NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u. Nguyên vật liệu. Phương tiện. Ngưòi tình nguyện.

Phương pháp thực nghiệm. Bố trí thí nghiệm trong đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học. Lấy và bảo quản mẫu sinh học. Chiết xuất và định lượng theophylin từ dịch sinh học.

Thẩm định phương pháp phân tích theophylin trong dịch sinh họ c. Xây dựng đường chuẩn theophylin trong dịch sinh học. Đánh giá tương quan giữa nồng độ theophylin trong nước bọt và trong huyết tưcfng. Xác định các thông số dược động học.

Đánh giá tương đương sinh học. Nghiên cứu tương quan in vitro - in vivo.40 PHẦN 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lưọtig theophylin trong dịch sinh họ c. Xác định tính chọn lọc của phương pháp.

Xây dựng đường chuẩn theophylin trong nước bọt và trong huyết tương. Xác định độ chính xác của phương pháp. Xác định tính đúng của phương pháp. Giód hạn định lượng.

Xác định tương quan giữa nồng độ theophylin trong nước bọt và trong huyết tương. Định lượng nồng độ theophylin trong nước bọt khi nghiên cứu liều đ ơ n. Đánh giá tương đương sinh học giữa viên nang theophylin tác dụng kéo dài và viên Euphylline L. Các thông số dược động học của 3 mẫu R, T, o.

Đánh giá mức độ tương đương sinh học giữa viên nang theophylin tác dụng kéo dài và Euphylline L. Xác định Mỏi tương quan in vivo và in vitro. Tính toán tốc độ hấp thu theo phương pháp giải tích chập. Nghiên cứu tương quan in vitro-in vivo của viên nang theophylin tác dụng kéo dài.

6 8 PHẦN 4 - BÀN LUẬN. Về xây dựng và thẩm định phưoTig pháp định lượng theophylin trong dịch sinh họ c. Về liên quan giữa nồng độ theophylỊn trong nước bọt và huyết tương người tình nguyện. Về sinh khả dụng và TƯƠNG đương sinh học.

Về tương quan in vivo - in vitro. 76 PHẦN 5 - KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT.78 TÀI LIỆU THAM KHẢO. 80 ĐẶT VÂN ĐỂ Đã từ lâu theophylin là thuốc đã được dùng để điều trị hen phế quản. Tuy nhiên, theophylin có thời gian bán thải ngắn, khoảng điều trị hẹp (5 - 1 0 |ig/ml) nên khi sử dụng các dạng thuốc qui ước thì nồng độ dược chất trong máu dao động nhiều giữa các cá thể làm hiệu quả điều trị không ổn định, thuốc không an toàn.

Trong khi đó có rất nhiều thuốc mới ra đời dùng điều trị hen nên theophylin dạng qui ước ít được dùng [12], [23]. Thuốc tác dụng kéo dài là dạng thuốc có nhiều ưu điểm như giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng phụ, tăng hiệu quả điều trị. Để khắc phục những hạn chế của theophylin dạng qui ước, người ta đã nghiên cứu bào chế dược chất này dưới dạng tác dụng kéo dài. Hiện nay, trên thị trường thuốc, các nhà sản xuất đã đưa ra rất nhiều biệt dược theophylin tác dụng kéo dài.

ở nước ta những nghiên cứu về theophylin tác dụng kéo dài vẫn còn nhiều hạn chế. Cho đến nay chưa có chế phẩm nào được các đơn vị trong nước đăng kí sản xuất lưu hành. Những năm vừa qua, Bộ môn Bào chế trưòìig Đại học Dược Hà nội đã nghiên cứu bào chế viên nang “Theophylin 200 mg TDKD”. Để góp phần hoàn thiện chế phẩm này, chúng tôi tiến hành đề tài: '"Đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học của viên nang Theophylin TDKD” với các mục tiêu sau: 1.

Xác định tỉ lệ theophylin trong nước bọt và trong huyết tương ngưòd tình nguyện. Đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học của viên nang theophylin tác dụng kéo dài. Đánh giá mối tương quan giữa tốc độ giải phóng in vitro và tốc độ hấp thu in vivo. PHẦN 1 - TỔNG QUAN 1.

VÀI NÉT VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI 1. Khái niệm [11], [12], [23] Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm, khi sử dụng, dược chất được giải phóng đều đặn, liên tục để duy trì nồng độ điều trị trong một thời gian dài theo ý muốn. Theo qui định của Mỹ, thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh. Đồ thị biến thiên nồng độ dược chất trong máu theo thời gian của các dạng thuốc uống.

1, Dạng quy ước 3. Dạng giải phóng nhắc lại 2. Dạng tác dụng kéo dài 4. Dạng giải phóng có kiểm soát Hình 1.1 biểu diễn đồ thị nồng độ thuốc trong máu theo thời gian của dạng TDKD so với dạng qui ước.

ưu nhược điểm [9], [11], [12] 1. ư u điểm • Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị trong thời gian dài, tránh được hiện tượng đỉnh- đáy, do đó: - Cải thiện điều trị các bệnh mạn tính hay có cơn bột phát mới khi nồng độ thuốc trong máu hạ thấp - Giảm tác dụng không mong muốn của thuốc khi nồng độ tăng cao • Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, do đó đễ đảm bảo sự tuân thủ chế độ điều trị. • Nâng cao sinh khả dụng do dược chất được hấp thu đều đặn, triệt để hơn tại vị trí hấp thu tối ưu. • Giảm tổng liều cho cả đợt điều trị.

N hược điểm • Nếu có hiện tượng ngộ độc hoặc tác dụng không mong muốn thì khó xử lý hơn thuốc qui ước. • Đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao. • Chỉ một số dược chất chế được dưới dạng TDKD. Các dược chất thường chế dưới dạng tác dụng kéo dài [11], [14] Những dược chất có tác dụng điều trị những bệnh mạn tính, bệnh nhân phải dùng thuốc dài ngày mà thòi gian bán thải của dược chất ngắn thì thường được chế dưới dạng thuốc TDKD.

Để có thể chế thành dạng thuốc TDKD các dược chất phải đạt các yêu cầu sau: - Có chỉ số điều trị lớn. - Tác dụng phụ nhỏ khi liều cao. - Thời gian bán thải Tj/2 phải dài hơn 2 h (4 - 6 hlà thích hợpnhất), biết được tỉ lệ hấp thu và giải phóng dược chất. Không sử dụng để chế dạng thuốc TDKD các dược chất có đặc điểm : - Liều đơn rất cao (vì chế phẩm có khối lượng quá lớn sẽ khónuốt).

- Liều rất chính xác. Liều tác dụng gần liều độc. - Sự hấp thu biến thiên trong bộ máy tiêu hoá hoặc chỉhấp thu ở phần trên của bộ máy tiêu hoá. Các hệ tác dụng kéo dài dùng đường uống [9], [11], [12], [23] > Hệ khuếch tán: - Hệ màng bao khuếch tán - Hệ cốt trơ khuếch tán > Hệ hoà tan: - Hệ màng bao hoà tan - Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn > Hệ trao đổi ỉon > Hệ thẩm thấu 1.

NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 1. Thiết kế nghiên cứu 1. K h á i niệm v ề sinh khả dụng và tương đương sinh học [4], [11], [24], [39] Sinh khả dụng (SKD) là khả năng đặc trưng cho quá trình sinh dược học của dạng thuốc, phản ánh tốc độ và mức độ hấp thu của dược chất còn nguyên hoạt tính từ dạng bào chế vào hệ tuần hoàn và đưa đến nơi tác dụng [4 ], [ 1 1 ], [24]. Tương đương sinh học (TĐSH): hai chế phẩm được coi là TĐSH nếu giữa chúng không có sự khác nhau có ý nghĩa về tốc độ và mức độ xuất hiện của dược chất, chất chuyển hóa có hoạt tính hoặc những chất thay thế tại đích tác dụng khi được dùng với liều như nhau dưới những điều kiện như nhau trong một nghiên cứu được thiết kế một cách thích hợp [24].

Các yếu tố ảnh hưởng đến thiết k ế nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học [24], [39] a. Sự dao động các thông số dược động học trong từng cá thể và giữa các cá thể Không có 2 cá thể nào hoàn toàn giống nhau về đáp ứng thuốc. Trong cùng một cá thể thì các thông số dược động học cũng khác nhau ở từng thời điểm do chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố: enzym, chất ức chế, pH nước tiểu. Điều này ảnh hưởng đến thiết kế nghiên cứu SKD và TĐSH, đặc biệt đối với thuốc chuyển hoá nhiều qua gan.