Luận án tiến sĩ dược học full kiểm nghiệm và độc chất nghiên cứu xây dựng phươn

LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi dưới sự hướng dẫn của GS. Thái Nguyễn Hùng Thu và PGS. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả luận án i LỜI CẢM ƠN Sau thời gian học tập và nghiên cứu thực hiện luận án, dưới sự hướng dẫn của GS.

Thái Nguyễn Hùng Thu và PGS. Đoàn Cao Sơn, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: GS. Thái Nguyễn Hùng Thu, Trưởng chuyên ngành Kiểm Nghiệm thuốc và độc chất – trường Đại học Dược Hà Nội và PGS. Đoàn Cao Sơn, Viện trưởng Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương, là hai thầy đã tận tình hướng dẫn, định hướng, giúp đỡ và truyền dạy cho tôi những kiến thức quý báu để tôi hoàn thành luận án.

Đề tài Nghi ̣"đinh thư củ a Kiểm thuố c trung ương và Hôị Viêṇ nghiêṃ đồng điển Hoa Kỳ đã cho tôi cơ đươ tiếp và triển khai kỹ Dươc̣" c̣L câṇ hôị thuâṭ phân tích mớ i vào Viêṭ Nam. Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học và các phòng ban trong trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi tham gia học tập và hoàn thành luận án đúng thời hạn. Các thầy, cô, anh, chị, em Bộ môn Hóa phân tích – Độc chất trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm việc, học tập và nghiên cứu khoa học. Trần Việt Hùng, ThS.

Bùi Việt Phương, DS. Bùi Văn Trung và các anh chị em Khoa kiểm nghiệm nguyên liệu và Khoa Vật lý – Viện kiểm nghiệm thuốc trung ương đã giúp đỡ và hỗ trợ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình, bạn bè đã quan tâm, động viên và chia sẻ với tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận án. Tác giả luận án ii MỤC LỤC Lời cam đoan.

ii Mục lục. iii Danh mục các ký hiệu, chữ viết tắt.vii Danh mục các bảng, biểu. ix Danh mục các hình vẽ, đồ thị. xiii ĐẶT VẤN ĐỀ.

TÌNH HÌNH THUỐC GIẢ TRÊN THẾ GIỚI VÀ Ở VIỆT NAM. Tình hình thuốc giả trên thế giới. Tình hình thuốc giả ở Việt Nam. CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÁT HIỆN THUỐC GIẢ.

Nguyên tắc chung. Quang phổ cận hồng ngoại. Quang phổ nhiễu xạ tia X. TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP PHỔ RAMAN.

Lịch sử phát triển của quang phổ Raman. Nguyên lý cơ bản của phổ Raman. Cấu tạo của thiết bị quang phổ Raman. Ưu điểm củ a phương pháp quang phổ Raman.

Nhươ điểm và các yếu tố ảnh hưở ng trong quá trình đo phổ. Ứ ng dung củ a quang phổ Raman trong ngành Dươc̣L. MỘT SỐ NHÓM THUỐC HAY BỊ LÀM GIẢ. Thuốc chống lao.

Thuốc điều trị sốt rét. Thuốc chống virus. Nhóm giảm đau chống viêm phi steroid (NSAID). Thuốc ức chế PDE-5.

Các kháng sinh. Tình hình nghiên cứ u về thuố c giả củ a 10 chất nghiên cứ u. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. TRANG THIẾT BỊ.

Máy quang phổ Raman để bàn. Máy quang phổ Raman cầm tay. Hiê chuẩn và kiểm đinh thiết bi ̣Lđo. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.

Bào chế viên mô hình. Nghiên cứu thiết lập bộ phổ chuẩn. Xây dựng phương pháp định tính các dược chất bằng phương pháp quang phổ Raman. Xây dựng phương pháp xác định bộ dịch chuyển Raman cơ bản.

Xây dựng chương trình phần mềm xác định bộ dịch chuyển Raman cơ bản của các dược chất. PHƯƠNG PHÁ P XỬ LÝ SỐ .52 LIÊỤ Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. THIẾT LẬP THƯ VIỆN PHỔ RAMAN CHUẨN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT.

Kết quả bào chế viên mô hình. Lựa chọn điều kiện đo phổ. Kết quả phổ Raman thiết lập được. Thẩm định bộ phổ Raman chuẩn.

KẾT QUẢ ĐỊNH TÍNH CÁC DƯỢC CHẤT BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ RAMAN. Khảo sát thiết lập điều kiện phân tích. Quy trình phân tích định tính bằng quang phổ Raman. Kết quả thẩm định quy trình định tính bằng quang phổ Raman.

Kết quả phân tích thuốc trên thị trường. KẾT QUẢ XÁC ĐỊNH BỘ DỊCH CHUYỂN RAMAN CƠ BẢN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT. Quy trình xác định chung. Xác định bộ dịch chuyển Raman cơ bản của isoniazid.

Xác định bộ dịch chuyển Raman cơ bản của ethambutol HCl. Xác định bộ dịch chuyển Raman cơ bản của sildenafil citrat. Xác định bộ dịch chuyển Raman cơ bản của ibuprofen. Xác định bộ dịch chuyển Raman cơ bản của lamivudin.

Khảo sát các chế phẩm trên thị trường. So sánh kết quả đo phổ của isoniazid trên thiết bị để bàn và cầm tay. Kiểm tra bộ dịch chuyển Raman cơ bản bằng phần mềm Gaussian. XÂY DỰNG CHƯƠNG TRÌNH PHẦN MỀM XÁC ĐỊNH BỘ DỊCH CHUYỂN RAMAN CƠ BẢN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT.

Xây dưng chương trình phần mềm cho thiết bi ̣Lđể bàn. Xây dưng chương trình phần mềm cho thiết bi ̣Lcầm tay. Sử dung phần mềm và thiết bi ̣L cầm tay để kiểm tra các thư tế trên thi ̣L mâũ c̣L trườ ng. TÓ M TẮ T QUY TRÌNH PHÂN TÍCH ĐỊNH TÍNH ĐỂ PHÁT HIỆN THUỐC GIẢ BẰNG QUANG PHỔ RAMAN.

KẾT QUẢ THƯ VIỆN PHỔ RAMAN THIẾT LẬP ĐƯỢC. Về công thức bào chế viên nén, viên nang cứng cho các dược chất. Về cách chuẩn bị mẫu đo. Về cách biểu diễn phổ Raman.

Khả năng ứ ng dung trong phát thuố c giả. VỀ KẾT QUẢ ĐỊNH TÍNH CÁC DƯỢC CHẤT BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ RAMAN. VỀ KẾT QUẢ XÁC ĐỊNH BỘ DỊCH CHUYỂN RAMAN CƠ BẢN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT. VỀ ỨNG DỤNG CÔNG NGHỆ THÔNG TIN ĐỂ XÁC ĐỊNH BỘ DỊCH CHUYỂN RAMAN CƠ BẢN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT.

VỀ THỬ PHƯƠNG PHÁ P TRONG KIỂ M TRA PHÁ T HIÊṆ NGHIÊṂ THUỐ C GIẢ TRÊN THI ̣LTRƯỜ NG.139 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA ĐỀ TÀI.140 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ. 142 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 6 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt Atomic Absorption AAS Phổ hấp thụ nguyên tử Spectroscopy Acquired Immune Deficiency Hội chứng suy giảm miễn dịch AIDS Syndrome mắc phải API Active Pharmaceutical Dược chất Ingredient CCD Charge Coupled Device Thiết bị tích điện kép CE Capillary Electrophoresis Điêṇ di mao quản Cục quản lý Thực phẩm và Dược FDA Food and Drug Administration phẩm Hoa Kỳ FT-NIR Fourier transform-Near Infrared Hồng ngoại gần biến đổ i fourier FT-Raman Fourier transform-Raman Raman chuyển dạng fourier Gas Chromatography - Flame Sắc ký khí với detector ion hóa GC-FID Ionization Detection ngọn lửa Gas Chromatography/Mass GC/MS Sắc ký khí khối phổ Spectroscopy HBV Hepatitis B Virus Virus viêm gan B Human Immunodeficiency Virus gây suy giảm miễn dịch ở HIV Virus người High Performance Liquid HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao Chromatography HQI Hit Quality Index Hệ số tương đồng phổ IR Infrared Hồng ngoại Liquid LC/MS Sắc ký lỏng khối phổ chromatography/mass spectroscopy vii NIR Near infrared Hồng ngoại gần NMR Nuclear Magnetic Resonance Cộng hưởng từ hạt nhân Non-steroidal Thuốc giảm đau, chống viêm NSAID Anti- không steroid PE inflammatory Drug Polyethylene PDE-5 Phosphodiesterase type 5 Enzym phosphodiesterase loaị 5 RSD Relative Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối S/N Signal/Noise Tỷ lệ tín hiệu/nhiễu SvO2 Saturation of Venous Oxygen Độ bão hòa oxy tĩnh mạch TLC Thin Layer Chromatography Sắc ký lớp mỏng USP United States Pharmacopoeia Dược điển Mỹ UV-VIS Ultra Violet-Visible Phổ tử ngoại khả kiến XRD X-Ray Diffraction Nhiễu xạ tia X XRPD X-Ray Powder Diffraction Nhiễu xạ hạt mịn tia X WHO World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới viii DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng Nội dung Trang Tỷ lệ thuốc giả trên tổng số thuốc nghi ngờ được lấy mẫu kiểm Bảng 1.1 5 tra hàng năm ở một số nước trên thế giới Số lượng các nhóm thuốc được phát hiện là thuốc giả, thuốc kém Bảng 1.2 6 chất lượng trong số các mẫu kiểm tra (n=23) Số lượng các kỹ thuật dùng để kiểm tra thuốc giả, thuốc kém chất Bảng 1.4 Một số loại nguồn laser sử dụng trong quang phổ Raman 25 Bảng 1.5 Một số dược phẩm đươc̣L đinh lương bằng phổ Raman đã công bố 33 Môṭ số dươc̣L phẩm giả maọ đã đươc̣L phát hiêṇ bằng dù Bảng 1.6 35 ng phổ Raman Bảng 1.7 Môṭ số nghiên cứ u củ a các dươc̣L chất đã đươc̣L công bố 42 Bảng 2.1 Các chất chuẩn được sử dụng trong nghiên cứu 43 Bảng 2.2 Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu 43 Bảng 2.3 Các tá dược sử dụng trong nghiên cứu 44 Bảng 3.1 Kết quả định lượng viên mô hình của 10 dược chất bằng HPLC 54 Bảng 3.2 Điều kiện đo của các dược chất nghiên cứu 57 Bảng 3.3 Kết quả đánh giá độ lặp lại của các bộ phổ chuẩn Raman 62 Kết quả so sánh phổ chuẩn Raman đã thiết lập với phổ Raman Bảng 3.4 66 của một số chuẩn trên thị trường Hệ số HQI so sánh phổ chuẩn sildenafil với phổ của dược chất và Bảng 3.5 67 các mẫu viên theo vùng phổ được chọn Bảng 3.6 Các thông số phân tích cài đặt trên máy Raman để bàn 71 Bảng 3.7 Các thông số phân tích cài đặt trên máy Raman cầm tay.8 Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình 72 9 phân tích cefixim bằng phương pháp quang phổ Raman Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình Bảng 3.9 phân tích cefpodoxim proxetil bằng phương pháp quang phổ 73 Raman Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình Bảng 3.10 73 phân tích cefuroxim axetil bằng phương pháp quang phổ Raman Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình Bảng 3.11 74 phân tích ethambutol HCl bằng phương pháp quang phổ Raman Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình Bảng 3.12 74 phân tích ibuprofen bằng phương pháp quang phổ Raman Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình Bảng 3.13 75 phân tích isoniazid bằng phương pháp quang phổ Raman Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình Bảng 3.14 75 phân tích lamivudin bằng phương pháp quang phổ Raman Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình Bảng 3.15 76 phân tích lumefantrin bằng phương pháp quang phổ Raman Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình Bảng 3.16 76 phân tích sildenafil citrat bằng phương pháp quang phổ Raman Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình Bảng 3.17 77 phân tích zidovudin bằng phương pháp quang phổ Raman Kết quả khảo sát giới hạn phát hiện của các quy trình phân tích Bảng 3.18 78 bằng phương pháp quang phổ Raman Kết quả phân tích thuốc lưu hành trên thị trường bằng phương Bảng 3.