Luận án: Tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học hợp chất adamantan - Phạm Văn Hiển

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM VĂN HIỂN TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA KHUNG ADAMANTAN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM VĂN HIỂN TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA KHUNG ADAMANTAN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: HÓA DƯỢC MÃ SỐ: 62720403 Người hướng dẫn khoa học: GS.TSKH Phan Đình Châu PGS. TS Phan Thị Phương Dung HÀ NỘI, NĂM 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình khoa học của riêng tôi. Các số liệu được sử dụng phân tích trong luận án có nguồn gốc rõ ràng. Các kết quả này chưa được công bố trong bất kỳ nghiên cứu nào khác.

Nghiên cứu sinh Phạm Văn Hiển LỜI CẢM ƠN Sau một thời gian thực hiện đề tài với sự nỗ lực và cố gắng, trách nhiệm cao trong nghiên cứu học thuật, thời điểm hoàn thành luận án là lúc tôi xin phép được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới những người đã dạy dỗ, hướng dẫn và giúp đỡ tôi suốt thời gian qua. Trước hết, với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn đến GS. TSKH Phan Đình Châu, Bộ môn Công nghệ Hóa dược & Bảo vệ thực vật, Viện Kỹ thuật hóa học, Đại học Bách khoa Hà Nội, và PGS. TS Phan Thị Phương Dung, Bộ môn Hóa dược, Đại học Dược Hà Nội là những người thầy trực tiếp hướng dẫn và tận tình chỉ bảo tôi trong thời gian thực hiện luận án này.

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các thầy giáo, cô giáo các anh chị kỹ thuật viên của Bộ môn Hóa Dược – trường Đại học Dược Hà Nội, Viện Hàn lâm khoa học và Công nghệ Việt Nam đã luôn giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện luận án. Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Quân y, PGS.TS Vũ Bình Dương và toàn thể lãnh đạo, chỉ huy, cán bộ, nhân viên, chiến sĩ Trung tâm Nghiên cứu ứng dụng và sản xuất thuốc Học viện Quân y đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện luận án này. Cuối cùng, tôi xin được gửi lời cám ơn chân thành đến những người thân trong gia đình, bạn bè, đồng nghiệp, các thầy giáo, cô giáo đã kịp thời động viên khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Hà Nội, ngày 08 tháng 4 năm 2021 Nghiên cứu sinh Phạm Văn Hiển MỤC LỤC MỤC LỤC Trang DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1: TỔNG QUAN 3 1.

TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT MANG KHUNG ADAMANTAN 3 1.1 Tác dụng sinh học của các hợp chất mang khung adamantan 3 1. Tổng hợp các dẫn chất mang khung adamantan 9 1. TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT AZOMETHIN 19 1. Tác dụng sinh học của các hợp chất azomethin 19 1.

Tổng hợp các hợp chất azomethin 27 1. TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT 1,3-THIAZOLIDIN-4-ON 29 1. Tác dụng sinh học của các hợp chất 1,3-thiazolidin-4-on 29 1. Tổng hợp các hợp chất 1,3-thiazolidin-4-on 33 1.

DỰ ĐOÁN ĐẶC TÍNH LÝ HÓA, DƯỢC ĐỘNG HỌC, TÍNH 34 GIỐNG THUỐC VÀ MỘT SỐ ĐÍCH TÁC DỤNG 1. Các chỉ số liên quan đến đặc tính lý hóa và dược động học 34 1. Tính giống thuốc 37 1. Đích tác dụng 38 Chương 2.

NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42 2. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ THIẾT BỊ 42 2. Nguyên vật liệu, hóa chất, dung môi 42 2. Dụng cụ và thiết bị nghiên cứu 43 2.

Các dòng tế bào ung thư và các chủng vi sinh vật gây bệnh 44 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 45 2. Nội dung nghiên cứu 45 2. Phương pháp tổng hợp 45 2.

Phương pháp phân tích cấu trúc 47 2. Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp 47 được 2. Phương pháp dự đoán một số đặc tính lý hóa, dược động học, 50 tính giống thuốc và đích tác dụng của các hợp chất tiềm năng 2. ĐỊA ĐIỂM THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU 50 Chương 3.

THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51 3. TỔNG HỢP VÀ KHẲNG ĐỊNH CẤU TRÚC MỘT SỐ DẪN 51 CHẤT MANG KHUNG ADAMANTAN 3. Tổng hợp và khẳng định cấu trúc các base Schiff Va-j 51 3. Tổng hợp và khẳng định cấu trúc các thiosemicarbazon VIIIa- 57 k và IXa-j 3.

Tổng hợp và xác định cấu trúc các carbohydrazon XIIIa-m và 70 XIVa-f 3. Tổng hợp và khẳng định cấu trúc của các 1,3-thiazolidin-4-on 79 XVa-i 3. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ 84 DẪN CHẤT MANG KHUNG ADAMANTAN 3. Đánh giá tác dụng sinh học của các base Schiff Va-j 84 3.

Đánh giá tác dụng sinh học của các thiosemicarbazon VIIIa-q 87 3. Đánh giá tác dụng sinh học của các thiosemicarbazon IXa-k 91 3. Đánh giá tác dụng sinh học của các carbohydrazon XIIIa-m 93 3. Đánh giá tác dụng sinh học của các carbohydrazon XIVa-f 96 3.

Đánh giá tác dụng sinh học của các 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i 98 3. KẾT QUẢ DỰ ĐOÁN MỘT SỐ ĐẶC TÍNH LÝ HÓA, DƯỢC 100 ĐỘNG HỌC, TÍNH GIỐNG THUỐC VÀ ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA CÁC HỢP CHẤT TIỀM NĂNG Chương 4. TỔNG HỢP HÓA HỌC 102 4. Phản ứng tổng hợp các base Schiff Va-j 102 4.

Phản ứng tổng hợp các thiosemicarbazon VIIIa-q và IXa-k 104 4. Phản ứng tổng hợp các carbohydrazon XIIIa-m và XIVa-f 106 4. Phản ứng tổng hợp các 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i 107 4. KHẲNG ĐỊNH CẤU TRÚC CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC 108 4.

Khẳng định cấu trúc các base Schiff Va-j 109 4. Khẳng định cấu trúc các thiosemicarbazon VIIIa-q và IXa-k 115 4. Khẳng định cấu trúc các carbohydrazon XIIIa-m và XIVa-f 123 4. Khẳng định cấu trúc các 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i 128 4.

TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT MANG KHUNG 133 ADAMANTAN ĐÃ TỔNG HỢP ĐƯỢC 4. Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm 133 4. Hoạt tính gây độc tế bào ung thư và dự đoán một số đích tác 137 dụng 4. DỰ ĐOÁN CÁC ĐẶC TÍNH LÝ HÓA, DƯỢC ĐỘNG HỌC, TÍNH 147 GIỐNG THUỐC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT KHUNG ADAMANTAN ĐÃ TỔNG HỢP 4.

Dự đoán các đặc tính lý hóa và dược động học 147 4. Tính giống thuốc 152 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 153 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 155 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt/ký hiệu Tên đầy đủ 13 C-NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13C (13C - Nuclear Magnetic Resonance) 1 H-NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H - Nuclear Magnetic Resonance) AcOH : Acetic acid Ad- : Gốc adamantyl arom : Nhân thơm BC : Bacillus cereus CA : Candida albicans CFU : Số vi sinh vật trong 1 đơn vị đo CHM : Cycloheximid CPT : Camptothecin CS : cộng sự CS : Phần trăm tế bào sống sót (Cell Survival) DCM : Dichloromethan DEPT : Phổ DEPT (Distortionless Enhancement by Polarization Transfer) DMEM : Tên một môi trường dinh dưỡng nuôi cấy tế bào (Dubecco’s Modified Eagle Media) DMSO : Dimethyl sulfoxid EC : Escherichia coli EF : Enterococcus feacalis Et : Ethyl EtOH : Ethanol FBS : Huyết tương bào thai bò (Fetal Bovine Serum) FT-IR : Phổ chuyển đổi hồng ngoại Fourier HIV : Virus gây suy giảm miễn dịch mắc phải (Human Immunodeficiency Virus) HMBC : Phổ tương quan dị hạt nhân đa liên kết (Heteronuclear single quantum correlation) HSQC : Phổ tương quan dị hạt nhân đơn liên kết (Heteronuclear single quantum correlation) IC50 : Nồng độ ức chế 50% (Inhibitory Concentration 50 %) i-pro : Isopropanol IR : Phổ hồng ngoại (Infrared Spectrometry) IU : Đơn vị đo hoạt lực kháng sinh Me : Methyl MeOH : Methanol MIC : Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal Inhibitory Concentration) Chữ viết tắt/ký hiệu Tên đầy đủ MMP : Nhóm proteinase phụ thuộc kim loại (Matrix Metaloproteinase) MR : Chỉ số khúc xạ mol phân tử (Molar refractivity) MRSA : Chủng tụ cầu vàng kháng methicillin (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) MS : Phổ khối lượng (Mass spectrometry) MTT : Methylthiazolyldiphenyl-tetrazolium bromid n-BuOH : n-Butanol OD : Mật độ quang (Optical density) PA : Pseudomonas aeruginosa Ph : Phenyl ROS : Gốc oxy hoạt động (Reactive Oxigen Special) RPMI 1640 : Tên một môi trường nuôi cấy tế bào SA : Staphylococcus aureus SE : Salmonella enterica STM : Streptomycin TB : Tế bào TBUT : Tế bào ung thư TKTW : Thần kinh trung ương TLC : Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography) TLPT : Trọng lượng phân tử TMTD : Tetramethyl thiuram disulfid TPSA : Tổng diện tích bề mặt phân cực phân tử (Topological Polar Surface Area) ν : Dao động hóa trị s : Dạng singlet d : Dạng doublet dd : Dạng doublet-doublet t : Dạng triplet q : Dạng quartet m : Dạng multiplet Ký hiệu một số dòng tế bào ung thư và protein đích: 1. H292, H460, A549, SK-MES-1, Calu-1, Calu-6, H441, H209, H82, NIC- H460: Tên các dòng TBUT phổi. MeWo, SK-Mel-23, MV-3, UACC-62: Tên các dòng TBUT hắc tố.

C33A: Tên dòng TBUT tủy sống. PE01, PE04, PE01CDDP, PE014, IGROV-1, ADR/RES, OVCAR-03:Tên các dòng TBUT buồng trứng. MCF-7: Tên dòng TBUT vú. HL-60R, HL-60, K562, THP-1, P-388, CCRF: Tên các dòng TBUT bạch cầu.

SGC-7901, MGC803: Tên dòng TBUT dạ dày. Hela: Tên dòng TBUT cổ tử cung. HepG2, Hep3B, Hep2B, BEL7402: Tên các dòng TBUT gan. U251: Tên dòng TBUT thần kinh đệm.

PC-3: Tên dòng TBUT tiền liệt tuyến. HT-29, HCT-116: Tên các dòng TBUT đại tràng. PANC-1: Tên dòng TBUT tụy tạng. EC109: Tên dòng TBUT thực quản.

EPHX1; PIM1; PIM2; AKT; AURKB; CDC/DBF4; PKC; GSTP1; GSTM2; MGLL; ALOX15; TERT; PARP1; AKT; IDH1: Tên quy ước quốc tế một số protein. DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng Tên bảng Trang 2.1 Các hóa chất chính sử dụng trong nghiên cứu 42 3.1 Nồng độ ức chế tối thiểu của các base Schiff Va-j trên các chủng 85 vi sinh vật thử nghiệm 3.2 Hoạt tính gây độc các dòng tế bào ung thư của các base Schiff Va- 86 j ở các nồng độ thử nghiệm 3.3 Nồng độ ức chế tối thiểu của các thiosemicarbazon VIIIa-q trên 87 các chủng vi sinh vật thử nghiệm 3.4 Hoạt tính gây độc các dòng tế bào ung thư của các 88 thiosemicarbazon VIIIa-q ở các nồng độ thử nghiệm 3.5 Nồng độ ức chế tối thiểu của các thiosemicarbazon IXa-k trên các 91 chủng vi sinh vật thử nghiệm 3.6 Hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các thiosemicarbazon IXa-k 92 ở các nồng độ thử nghiệm 3.7 Nồng độ ức chế tối thiểu của các carbohydrazon XIIIa-m trên các 93 chủng vi sinh vật thử nghiệm 3.8 Hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các carbohydrazon XIIIa-m 95 ở các nồng độ thử nghiệm 3.9 Nồng độ ức chế tối thiểu của các carbohydrazon XIVa-f trên các 96 chủng vi sinh vật thử nghiệm 3.