Luan an tien si hoa huu co tong hop va nghien cuu hoat tinh sinh hoc cua cac pep

_ DAIHOC QUOCGIAHANOL _ TRUONG DAI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYÊN XUÂN TỨ TONG HOP VÀ NGHIÊN CỨU HOAT TÍNH SINH HOC CUA CÁC PEPTIDOMIMETIC LUẬN ÁN TIEN SĨ HÓA HOC HÀ NỘI - 2025 _ DAIHOC QUOCGIAHANOL _ TRUONG DAI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYÊN XUÂN TỨ TONG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU HOAT TÍNH SINH HỌC CUA CÁC PEPTIDOMIMETIC Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã so: 9440112.02 LUẬN ÁN TIEN SĨ HÓA HOC Người hướng dẫn khoa học: 1. Mac Dinh Hùng 2. Phạm Văn Phong HÀ NỘI - 2025 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do chính tôi va các cộng sự thực hiện. Các số liệu và kết quả được đưa ra trong luận án là trung thực và chưa từng công bồ trong bất kì nghiên cứu nào mà không phải là công trình của tác giả.

Hà Nội Ngày tháng năm 2025 Tác giả luận án Nguyễn Xuân Tứ LỜI CẢM ƠN Luận án tiễn sĩ này được thực hiện tại Phòng thí nghiệm Hóa dược - Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội. Lời đầu tiên, tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành và lòng biết ơn sâu sắc tới PGS. Mạc Đình Hùng, Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội. Thầy đã tận tình hướng dẫn và tạo điều kiện thuận lợi nhất đề tôi thực hiện luận án.

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS. Phạm Văn Phong, Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội, Thầy đã có những chỉ dẫn khoa học quý báu trong quá trình tôi học tập và thực hiện luận án. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô giáo trong Khoa Hóa học — Trường Dai học Khoa học Tự nhiên đã chỉ dẫn, truyền đạt kiến thức cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô giáo, cán bộ làm công tác quản lý sau đại học Trường Đại học Khoa học Tự nhiên đã chỉ dẫn, hỗ trợ cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến đơn vị công tác của tôi là Viện Khoa học và Công nghệ, Bộ Công an và các đồng nghiệp tại đây đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi học tập và thực hiện luận án. Tôi xin gửi lời cám ơn tới các thành viên của Phòng thí nghiệm Hóa Dược đã luôn giúp đỡ tôi trong thời gian đào tạo và hoàn thành luận án. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn toàn thé gia đình đã luôn ở bên cạnh động viên, giúp đỡ, chia sẻ những khó khăn trong cuộc sống dé tôi hoàn thành luận án này. Hà Nội Ngày tháng năm 2025 Tác giả luận án Nguyễn Xuân Tứ CÁC KÝ HIỆU VA CHỮ VIET TAT Cbz Carboxybenzyl BC-NMR !3C-Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hat nhân carbon 13) COSY Correlation Spectroscopy (phổ ương tác hai chiéu proton-proton) d Doublet DCC N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide dd Doublet of doublets DCM Dichloromethane DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer (Phổ mở rộng sự méo sung băng sự chuyên phân cực) DMAP 4-Dimethylaminopyridine DME Dimethylformamide DMSO Dimethyl] sulfoxide dt Doublet of triplets EDCI 1-Ethy1-3-(3-dimethylaminopropy])carbodiimide FDA Food and Drug Administration HOBt Hydroxybenzotriazole ‘H-NMR 'H-Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hat nhân proton) HSQC Heteronuclear Single Quantum Corelation (Phổ cộng hưởng từ tương tác gan 13C-1H) IR Infrared Spectroscopy (Phổ hông ngoại) NMR Nuclear magnetic resonance ( Phổ cộng hưởng từ hạt nhân) m Multiplet MIBK Methyl] 1sobutyl ketone MS Mass Spectrometry (Phổ khói lượng) Quartet RCM Ring-Closing Metathesis rt Room temperature- nhiệt độ phòng S Singlet t Triplet THF Tetrahydrofuran TLC Thin-layer chromatography (Sắc ký lớp mỏng) MỤC LỤC Trang 0967.

Peptide và peptidomimetiC. Khái nệm peptide và peptIdom1imetfiC. Phân loại peptIdOmimetIC. Một số peptide và peptidomimetic ứng dụng trong y được.

Macrocyclic peptide va macrocyclic peptidomimetic. Một số macrocyclic peptide va macrocyclic peptidomimetic ứng dụng trong Y ƯỢC. Phương pháp đóng vòng metathesis tông hợp cyclic peptidomimetic. Phương pháp tổng hợp Ø-aminoacid từ a-amino acid.

Biphenyl peptide và biphenyl peptidomimetic. Ung dụng của một số biphenyl peptide tự nhiên. Ứng dụng của một số biphenyl peptidomimetic và phương pháp tổng 0U. HÓA CHÁT, THIẾT BỊ, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM.

Hóa chất, nguyên vat liệu.--- - 2 St St EEEEEEErkerkerkrrree 31 2. Cac phương pháp nghiên cứu cấu trÚC.-----¿-2+cz+cs+rserxees 3l 2. Phương pháp nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào. Phương pháp tổng hợp peptidomimetic và thực nghiém.

Các quy trình chung. Quy trình tong hợp beta-amino esfer. Tống hop macrocyclic peptidomimetic. Tổng hợp các biphenyl peptidomimetic.

KET QUÁ NGHIÊN CUU VÀ THÁO LUẬN. Tong hợp Ø-amino acid. Tong hợp macrocyclic Ø-peptidomimetic. Tong hợp các peptidomimetic chứa khung bỉaryl.

Tổng hợp các peptidomimetic chứa khung 2,2ˆ-biphenyl diacid. Tổng hợp các peptidomimetic chứa khung 6,6’-dimethyl-2,2’- biphenyl] đ|1aC1C. - c6 + 11% 3111811 E11 19111 119 1v nh ng ng ng nry S1 3. Cấu trúc tinh thé của biphenyl peptidomimetic.----- 89 KET LUẬN oooceccccccscsscsscsssessessecsessessussssssessessessessussussussusssessessessessessissseeseesees 100 TÀI LIEU THAM KHẢO.- 2° ©s£©E£+EE£+EE££EEEtEEEtEEerrrrrrrerrred 104 PHỤ LỤC DỮ LIỆU PHỎ NMR DANH MỤC CÁC BANG Bảng 3.

Khảo sát phản ứng đóng vòng metathesis. Dữ liệu phổ NMR hợp chất 13a.---- 2 25+ 5sccs+cs2see: 71 Bảng 3. Hiệu suất phản ứng tông hợp các biphenyl peptidomimetic. Dữ liệu phô NMR hợp chất 27.

Góc xoắn œ, ®, \ự cho hợp chất 26. Liên kết hydro hợp chất 26. Góc xoắn œ, ®, w cho hợp chất 27. Liên kết hydro hợp chat 27.

Kết qua thử hoạt tinh gây độc tế bao ung thư theo ICso. 98 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1. Biểu thị số lượng peptide và peptide-base được phê duyệt là thuốc theo từng giai đoạn (Trích dẫn từ công trình của Lia ©®o 2/2000. Mối quan hệ giữa peptide và peptidomimetic.

Minh họa cách phân loại peptidomimetic theo bốn lớp A-D trong việc thiết kế mô phỏng cấu trúc xoắn ø, phần biến đổi được biéu thị băng màu đỏ (Trính dẫn từ công trình của Pelay Gimeno, 201 S). CC 2332310 1111111111111111 1111111111111 1n reg 7 Hình 1. Một số peptidomimetic được FDA phê duyệt làm thuốc. Một số peptidomimetic có hoạt tính đáng chú ý.

Các hướng phát triển cau trúc peptidomimetic. Cấu trúc của romidepsin.----- 2-2 s++s£+s++z++£++zx+rxerxeee 11 Hình 1. Cấu trúc của lanreotide. Cấu trúc của bremelanotide.

Các chất xúc tác cho phản ứng olefin metathesis (Cy = cyclohexyl, Mes = mesSItyÌ). Sản pham macrocyclic Ø-peptidomimetic dự kiến. Cấu trúc của vancomycin.--- 2-2 + + s+£++££+Ee£xerxerxzrszsee 22 Hình 1. Cấu trúc của biphenomycin.-- 2-5-5 + s2 2+££+x+£x+£sz£+zse2 23 Hình 1.

Cấu trúc của aryÏOICins. Cấu trúc hợp chất TMC-95a.--2- 2-5252 +E£Ee£eEzrcsez 24 Hình 1. Tương tác nội phân tử trong cấu trúc biphenyl peptide (trính dẫn hình minh họa từ công trình của Bernardo [48]). Biphenyl peptidomimetic dự kiến tong hợp.

Các sản phẩm macrocyclic Ø-peptidomimetic. Kết quả phố mô phỏng !H (ppm) cấu hình E (a), Z (b) của hợp chất 1a. Kết quả phổ mô phỏng °C (ppm) cấu hình E (a), Z (b) của hợp chất 13a.---¿- 2 Sex E2 2E2EEE1EE1211211 21. Phổ !H-NMR mô phỏng bằng phan mềm Chembiodraw Ultra 12.0 của hợp chất 13a cau hình E.---- 2 25 s+cz+cz>se2 66 Hình 3.

Phố 3C-NMR mô phỏng bằng phần mềm Chembiodraw Ultra 12.0 của hợp chất 13a cau hình Z. Phố 'H-NMR mô phỏng bang phan mềm Chembiodraw Ultra V2. Phố C-NMR mô phỏng bằng phan mềm Chembiodraw Ultra 12.0 của hợp chất 13a cau hình Z. Phổ 'H-NMR của hợp chất 13a .-- 2-2-5255 s+cs+zs+5e2 68 Hình 3.

Phổ giản 'H-NMR vùng 5,0 -7,5 ppm của hợp chất 13a. Phổ giản 'H-NMR vùng 2,5 -4,2 ppm của hợp chất 13a. Phổ !3C-NMR của hợp chất 13a.-- 2-5-5 5s+cs+ccse2 72 Hình 3. Phổ giản '3C-NMR vùng 120-180 ppm của hợp chat 13a.

Phổ giản !3C-NMR vùng 30- 80 ppm của hợp chat 13a. Phổ HSQC của hợp chat 13a. Phổ giản HSQC vùng 2,4-5,4 ppm của hợp chất 13a. Phổ giản HSQC vùng 5,6 -7,6 ppm của hợp chất 13a.

Phổ COSY của hợp chất 13a.---- 2-5252 x+cs+£szzszsez 75 Hình 3. Phổ giản COSY vùng 5,5 - 6,1 ppm của hợp chất 13a. Phổ giản COSY vùng 2,5 — 3,8 ppm của hợp chat 13a. Phố 'H-NMR của 04 hợp chat theo thứ tự từ trên xuống 13a, 13d, 13b Va khẽ.

Phổ '3C-NMR của 04 hợp chat theo thứ tự từ trên xuống 13a, 13d, 13b Va khẽ. Cấu trúc tinh thé hợp chất 26. Cấu trúc tinh thé hợp chất 27 .----- ¿+ 2+sz+z+zz+zx+zxzee 90 Hình 3. Hình minh họa các loại góc xoắn ọ, y, œ trong peptide.

Một số loại phan ứng olefin metathesis. Cơ chế phản ứng olefin metathesis. RCM tổng hợp macrocyclic peptidomimetic ức chế calpain II. RCM tổng hop macrocyclic peptidomimetic ức chế Cathapsins S Và ÌU.- -- G11 v11 ng ng ng 17 Sơ đồ 1.

Tổng hợp Danoprevir sử dụng RCM. RCM tổng hợp Ø-peptidomimetic chứa vòng cyclohexene. RCM tổng hợp Ø-peptidomimetic chứa vòng 5, 6, 7 cạnh. RCM tổng hợp peptidomimetic vòng 7 cạnh chứa /-phenylalanine.

Tổng hợp Ø-amino acid sử dụng phản ứng Arndt-Eistert. Tổng hợp Ø-aminoacid sử dụng phản ứng Reformatsky. Tổng hop Ø-aminoacid theo Caputo, 1995. Tổng hợp daclatasvir theo Thomas O.

Tổng hợp dirlotapide. Tổng hợp valsartan sử dụng phản ứng Negishi coupling. Tổng hợp chất kháng khuẩn biphenyl peptidomimetic. Dự kiến phương pháp tông hop macrocyclic /Ø-peptidomimetic.

Dự kiến phương pháp tổng hợp biphenyl peptidomimetic. Sơ đồ chung tổng hợp Ø-amino acid. Tổng hop Ø-amino acid từ L-Leucine. Chiến lược tổng hop macrocyclic Ø-peptidomimetic.

Tổng hợp bis-N-alkenylated Ø-peptidomimetic. Phản ứng đóng vòng RCM. Cơ chế phản ứng đóng vòng hợp chat 13a. Phản ứng đóng vòng RCM với amide không bảo vệ.

Tổng hợp biphenyl diacid. Tổng hợp các biphenyl peptidomimetic. Tổng hợp dẫn xuất chứa khung 6,6’-dimethyl-2,2’-bipheny]. Tổng hợp chuỗi peptide.

Tổng hợp các dẫn xuất biphenyl peptidomimetic 26-27. Tổng hợp các dẫn xuất macrocyclic Ø-peptidomimetic. Tổng hợp các biphenyl peptidomimetic chứa 1 amino acid h9 Nga. Tổng hợp các biphenyl peptidomimetic chứa 3 amino acid ñ 9n 31 97 MỞ ĐẦU 1.

Lý do chọn đề tài Peptide là phân tử gồm các amino acid được liên kết với nhau bởi ít nhất một liên kết amide, bên cạnh đó peptidomimetic được định nghĩa là các phân tử được thiết kế dé bắt chước cau trúc các peptide hoặc protein tự nhiên. Peptide và peptidomimetic là nhóm chat có nhiều tiềm năng trong quá trình phát triển thuốc. Theo thống kê, hiện nay đã có hơn 100 loại thuốc là các peptide hoặc peptidomimetic được FDA phê duyệt, phần lớn được phê duyệt trong giai đoạn từ năm 2000 đến nay [57]. Điều này cho thấy việc nghiên cứu phát triển các loại thuốc peptide và peptidomimetic đang là một xu hướng lớn trong những thập niên gần đây và những năm tiếp theo.

Peptide drugs approved 40 35 30 25 20 15 10 ul Years Hình 1. Biéu thị số lượng peptide va peptide-base được phê duyệt là thuốc theo từng giai đoạn (Trích dẫn từ công trình của Lia Costa, 2023 [16]). Những ưu điểm nổi bật như tương tác tốt với đích sinh học, an toàn cao nên peptide hay protein tự nhiên là đối tượng đặc biệt quan trọng trong việc phát triển thuốc điều trị bệnh nói riêng cũng như trong nghiên cứu y sinh nói chung.